Citochromas P450 (CYP)

CYP450

„Citochromes P450“ yra jų šeima fermentai (enzimai) kurie yra nepaprastai svarbūs atliekant narkotikų biotransformaciją. Svarbiausi vaistų metabolizmo izofermentai yra šie:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 ir CYP3A7

Skaičius po santrumpos CYP reiškia šeimą, po raidės - porūšis ir paskutinis - atskiro fermento. Citochromai daugiausia lokalizuoti kepenys, tačiau jų yra ir kituose organuose, ypač žarnyne. Jie vaidina svarbų vaidmenį pirmojo leidimo apykaita. Kai kurie šeimos nariai taip pat dalyvauja endogeninių medžiagų apykaitoje molekulės pvz., steroidai, tulžis rūgštys, riebalų rūgštys, eikozanidai ir riebaluose tirpūs vitaminai.

Cheminės reakcijos

CYP baltymuose kaip kofaktorius yra hemo molekulė. Su centrine geležies atomą, jie jungiasi ir aktyvuojasi deguonis, perduodant po vieną deguonies atomą į substratą ir naujai susidariusį vanduo molekulė. fermentai (enzimai) todėl vadinamos monooksigenazėmis. Jie katalizuoja šią bendrą reakciją, kur RH reiškia substratą: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ Ši reakcija atitinka hidroksilinimą. Susidaro alkoholis arba, aromatinio hidroksilinimo atveju, a fenolis. Pavyzdžiui, analgetikas ibuprofenas yra hidroksilinamas CYP2C9: Kitos reakcijos yra epoksidacija, dealkilinimas, deamininimas ir oksidacija. Cheminės molekulės struktūros pakeitimas gali sukelti aktyvaciją arba inaktyvaciją. Kai kurie toksinai, tokie kaip aflatoksinas B1, yra provaistai ir pirmiausia toksikuojami citochromais.

Vaistų sąveika

CYP substratai yra jautrūs vaistams sąveika su metabolizmo inhibitoriais ar induktoriais fermentai (enzimai). Ypač atsargiai reikia vartoti priemones, kurių terapinis diapazonas yra siauras, didelis toksiškumas ir narkotikai kurie prailgina QT intervalą.

CYP inhibitoriai

CYP inhibitoriai yra agentai ar kitos medžiagos, mažinančios CYP izozimų aktyvumą. Tai, pavyzdžiui, sumažina veikliosios medžiagos inaktyvaciją. Tai padidina riziką nepageidaujamas poveikis. Jei provaisto aktyvacijoje dalyvauja CYP450 izozimai, dėl slopinimo vaistas būna mažiau aktyvus. Gali sumažėti veiksmingumas. Tarp žinomų CYP inhibitorių yra azolas priešgrybeliniai vaistai, makrolidai (dažniausiai: klaritromicinas) ir ŽIV proteazės inhibitoriai.

CYP induktoriai

CYP induktoriai stimuliuodami baltymų sintezę padidina fermentų aktyvumą. Poveikis atsiranda vėluojant. Dėl to padidėja CYP substratų metabolizmas. Tai, pavyzdžiui, padidina etinilo skaidymąsi estradiolio, estrogenas daugelyje hormoninių kontraceptikus, vedantis nėštumas. Tipiški pavyzdžiai yra tokie rifamicinai, kaip rifampicinas, barbitūratai, Jonažolėir vaistai nuo epilepsijos z karbamazepinas.

Farmakokinetiniai stiprintuvai

Vaistas-vaistas sąveika aprašyti aukščiau, nebūtinai yra neigiami. Farmakokinetiniai stiprintuvai, tokie kaip ritonaviro or kobicistatas derinami su CYP substratais, kad sulėtėtų jų irimas ir padidėjimas biologinis prieinamumas. Stiprintuvai paprastai yra CYP inhibitoriai.

Farmakogenetika

Citochromų fermentinis aktyvumas skiriasi dėl genetikos. Tai ypač pasakytina apie CYP2D6 ir CYP2C19. Populiacijoje yra greita, lėta ir normali metabolizatoriai. Vartojant CYP2D6, iki 15% populiacijos yra lėtai metabolizuojantys (!). Tipiškas CYP2D6 substratas yra dekstrometorfano. Žinomas CYP2C19 substratas yra klopidogrelis, kurį aktyvina šis fermentas. Poveikis farmakokinetikai yra panašus į CYP slopinimą ar CYP indukciją. Lėtų metabolizatorių rizika padidėja nepageidaujamas poveikisir greiti metabolizatoriai gali nesukelti vaisto poveikio. Šiandien atliekant laboratorinę analizę galima lengvai nustatyti genetinį profilį ir individualizuoti terapijas. Dėl to galima išvengti šalutinio poveikio.

Atsakymas į vaistų sąveiką

  • Klinikinio reikšmingumo įvertinimas, pvz., Naudojant preparato charakteristikų santrauką arba kartu su programomis.
  • Laikinas ar nuolatinis vaistų vartojimo nutraukimas.
  • Vaisto pakeitimas
  • Dozės koregavimas

Informacijos šaltiniai

Pagrindinių substratų, inhibitorių ir induktorių apžvalgos:

  • Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (labai išsamus, su registracija).
  • „Flockhart“ lentelė (Davidas Flockhartas): https: // drug-sąveika.medicine.iu.edu / Main-Table.aspx

Išsamią informaciją taip pat galima rasti vaistų informaciniame lape arba mokslinėje literatūroje.