Fermentų pakeitimas terapija yra naudojamas lizosomų kaupimosi ligoms gydyti, kai dėl nepakankamo ląstelių lizosomų ląstelių lizosomose patologiškai kaupiasi skilimo produktai. fermentai (enzimai), fermentai (enzimai) trūksta dėl genetinių defektų, kompensuojama reguliariai į veną užpilai. Nes užpilta sintetinė fermentai (enzimai) negali kirsti kraujas-smegenys barjeras dėl jų molekulinio dydžio, terapija streikuoja tik esant lizosomų saugojimo ligoms, kurios neturi įtakos centrinei nervų sistema.
Kas yra pakaitinė fermentų terapija?
Fermentų pakeitimas terapija yra naudojamas trūkstamiems endogeniniams fermentams pakeisti sintetiniais fermentais. Lizosomos yra specialūs ląstelių organeliai, kuriuose pašalinės ir endogeninės medžiagos yra skaidomos ir iš dalies perdirbamos. Medžiagoms skaidytis ir transportuoti reikalingi specifiniai hidrolizuojantys fermentai. Tai yra proteazės, nukleazės, lipazės ir transporteriai. Dėl daugybės žinomų genetinių defektų tam tikri fermentai gali neveikti, todėl kai kurie skilimo produktai patologiniu lygiu kaupiasi lizosomose ir kaupiasi tol, kol nekontroliuojami pasiekia tarpląstelinę matricą, ty tarpląstelines erdves. Visi genetiniai defektai vadovauti iki bent vienos būtinos hidrolazės gedimo yra suskirstyti į terminą lizosomų saugojimo liga. Fermentų pakaitinė terapija (ERT) naudojama trūkstamiems endogeniniams fermentams pakeisti sintetiniais fermentais. Kadangi hidrolazės susideda iš palyginti didelių molekulės, jų negalima absorbuoti žarnyne, prieš tai nesuardžius ir neaktyvavus, todėl juos galima leisti tik infuzuojant į veną. Tačiau fermento dydis molekulės taip pat neleidžia jiems kirsti kraujas-smegenys barjeras, todėl terapija gali būti veiksminga tik esant lizosomų kaupimosi ligoms, kurios neturi įtakos centrinei nervų sistema (CNS).
Funkcija, padariniai ir tikslai
Yra žinoma daugiau kaip 50 skirtingų lizosomų medžiagų apykaitos sutrikimų, kurių kiekvienas yra dėl monogenetinio defekto. Lizosomų kaupimosi ligas galima suskirstyti į septynias skirtingas klases, priklausomai nuo per daug laikomų medžiagų, atsižvelgiant į esantį fermento defektą. Mukopolisacharidozės ir oligosacharidozės pirmiausia yra kandidatės į ERT. ERT tikslas visada yra kompensuoti specifinį fermentų trūkumą dirbtinai tiekiamų fermentų pagalba, norint sustabdyti ligą ar bent jau švelnesnę eigą. Konkrečiai, pakaitiniai fermentai yra prieinami šioms lizosomų saugojimo ligoms:
- Gošė liga
- Pompe liga
- Fabry liga
- Hurlerio-Pfaundlerio sindromas (I mukopolisacharidozė)
- Hunterio liga (mukopolisacharidozė II)
- Maroteaux-Lamy sindromas (mukopolisacharidozė VI)
- Niemannas-Pikas B
Gošė liga yra dažniausia lizosomų kaupimosi liga. Tai vyksta trimis skirtingais variantais, iš kurių du kursai taip pat veikia nervų sistema. Ne neuropatine forma blužnis daugiausia pažeidžiama, kuri smarkiai padidėja ir sukelia antrinę žalą, pvz anemija ir žala kaulų čiulpai. Tipiški simptomai yra kaulai ir sąnarių skausmas kraujotakos problemos. Ūminis neuropatinis ligos variantas pasižymi sunkia eiga ir suteikia mažai galimybių išgyventi po pirmųjų dvejų gyvenimo metų. Pompe ligą sukelia fermento alfa-1,4-gliukozidazės trūkumas, kuris dalyvauja daugelyje medžiagų apykaitos procesų. Pompe liga sukelia milžinišką širdis išsiplėtimas (kardiomegalija) ir širdies nepakankamumas. Yra ankstyvi, sunkūs kursai, atsirandantys pirmaisiais gyvenimo mėnesiais, taip pat lengvesnės formos, atsirandančios vėliau. Fabry ligą sukelia su X susijęs genetinis defektas, todėl laikymo liga gali paveikti tik berniukus ir vyrus. Paprastai liga pasireiškia progresavusiais simptomais vaikystė, įskaitant skausmas, keratomos oda, inkstas problemos ir širdis raumenų pažeidimas. Fermento trūkumas alfa-galaktozidazė A sukelia kaupimąsi ceramido triheksozido, kuris yra priežastinis sukeliant simptomus, kurie taip pat gali paveikti autonominę nervų sistemą. Neretai a širdis priepuolis, inkstų infarktas ar net a insultas išsivystyti dėl žalos. Hurlerio-Pfaundlerio sindromas taip pat žinomas kaip I tipo mukopolisacharidozė ir atsiranda dėl glikozamino glikano metabolizmo sutrikimo. Liga yra susijusi su įvairiais simptomais, įskaitant sunkius psichinius atsilikimas ir sunkūs griaučių pokyčiai. Ligos eiga yra sunki, todėl vidutinė gyvenimo trukmė yra 11–14 metų. Hunterio liga atitinka 2 tipo mukopolisacharidozę ir, kaip ir Hurlerio ligą, sukelia X susietas defektas. Liga pasižymi įvairiu sunkumu nuo pat ankstyvos pradžios vaikystė iki lengvo suaugusių vyrų pradžios. Dėl dažniausiai pasitaikančių širdies simptomų, tokių kaip vožtuvų defektai ir miokardo problemos, gyvenimo trukmė svyruoja nuo normalios iki šiek tiek ribotos. Maroteaux-Lamy sindromas (MPS VI) priklauso mukopolisacharidozėms, kurios paveldimos autosominiu recesyviniu būdu, nes genas defektas nėra X chromosomoje. Liga yra labai reta, ji pasireiškia vienu atveju 455,000 XNUMX gimimų. Yra žinomos lengvos ir sunkesnės ligos formos. Simptominės savybės yra padidėjęs kepenys ir blužnis, riešo kanalo sindromasir širdies vožtuvo anomalijos. Niemann-Pick B yra sfingomielino lipidozė, priklausanti lizosomų saugojimo ligoms ir kurią sukelia genas defektas 11. chromosomoje. Nors B tipo liga daugiausia veikia kepenys ir blužnis, A tipas turi didelių papildomų neuronų problemų.
Rizika, šalutinis poveikis ir pavojai
Kadangi daugelis lizosomų kaupimosi ligų, kurias galima gydyti pakaitine fermentų terapija, išgyvena sunkų kursą, jei jos negydomos, atitinkamai padidėjus mirtingumui, didžiausia rizika ERT yra ta, kad pasirinktas pakaitinis fermentas neveiks arba veiks per silpnai. Kita rizika slypi ne vien terapijoje, o tame, kad pagrindinė liga nustatoma per vėlai, todėl, nors ERT gali sustabdyti ligą, jos padaryta žala negali būti panaikinta. Maždaug kas antras gydomas pacientas į laikinai reaguoja užpilai su tokiais simptomais kaip karščiavimas ir šaltkrėtis. To priežastys dar nėra iki galo suprastos. Kai kurie pacientai reaguoja formuodamiesi antikūnai, ir yra atvejų, kai pacientai reagavo oda bėrimai ir bronchų spazmai.
