Gliukuronizacija

Apibrėžimas

Gliukuroninimas reiškia tarpląstelinę metabolinę reakciją, kai endogeninis arba egzogeninis substratas yra konjuguotas su gliukurono rūgštimi. Organizmas tuo labiau padaro substratus vanduo tirpsta, kad galėtų greitai išsiskirti su šlapimu. Gliukuroninimas priklauso II fazės metabolizmui (konjugacijoms).

  • UDP: uridino difosfatas
  • UGT: UDP-gliukuronosiltransferazė

Dalyvauja fermentai

Gliukuroninimas yra fermentinė reakcija, kurią katalizuoja UDP-gliukuronosiltransferazės (sutrumpintai: UGT). Egzistuoja įvairūs izozimai, kurie skirstomi į šeimas ir porūšius:

  • UGT1: 1 šeima
  • UGT1A: A pogrupis
  • UGT1A1: atskiras fermentas ar genas (kursyvas:)

UGT yra intraląsteliniu būdu ties endoplazminiu tinklu. Svarbiausias metabolizmo organas yra kepenys. Tačiau UGT taip pat randama papildomuose kepenyse kituose organuose. Alkoholiai, fenoliai, karboksirūgštys, aminai ir tiolai yra priimami kaip substratai. Kalbama apie -, -, - ir -gliukuronidus. Viena vertus, veikliąsias medžiagas galima tiesiogiai konjuguoti. Kita vertus, I fazės metabolizme taip pat galima įvesti atitinkamą funkcinę grupę, ypač CYP450 izozimus.

Endogeniniai substratai

Kaip minėta pirmiau, UGT yra būtini ne tik ksenobiotikams, bet ir endogeniniams substratams. Jie apima bilirubinas, tulžis rūgštys, skydliaukė hormonai, tirpus riebaluose vitaminaiir steroidiniai hormonai. Jei fermentai (enzimai) nėra pakankamai aktyvūs, gali išsivystyti ligos. Pavyzdžiui, Meulengracht liga yra nepakankamo UGT1A1, kuris konjuguoja, aktyvumo rezultatas bilirubinas.

Narkotikų apykaitos reikšmė

Daugelis farmacijos agentų ir jų metabolitų yra UGT substratai ir yra gliukuroninti. Šiame sąraše rodomas tik nedidelis pasirinkimas:

  • Paracetamolis
  • Opioidai
  • NSAIDS
  • Estrogenai: estradiolis, etinilestradiolis
  • Tricikliniai antidepresantai
  • Naloksonas
  • Benzodiazepinai
  • Lamotriginas
  • Ezetimibas

Gliukuronizacija keičia vanduo vaisto tirpumas ir paprastai jo farmakologinis aktyvumas. Metabolitai gali būti aktyvūs arba neaktyvūs, arba gali sąveikauti su nauju vaistu. Gerai žinomas ir tipiškas aktyvaus metabolito pavyzdys yra morfinas-6-gliukuronidas (M6G), kuris yra daug stipresnis nei morfinas. Retinoic rūgštys taip pat aktyvuojami konjugacijos būdu.

Sąveika su narkotikais

Kaip ir citochromai P450, taip pat gali būti slopinamos ir indukuojamos UDP gliukuronosiltransferazės, sukeliančios sąveika pakeliui. Inhibitorių pavyzdžiai yra imunosupresantai ir induktorių yra rifamicinai, barbitūratai, ir kai kurie vaistai nuo epilepsijos.