Granzimus sudaro tik serino proteazės, daugiausia randamos granulės NK ląstelių ir įgimtos bei įgytos imuninės sistemos citotoksinių T ląstelių. Granzimai išsiskiria degranuliuojant, atpažįstant užkrėstą ląstelę virusai, naviko ląstelė ar net persodinto svetimo audinio ląstelės. Išsiskyrę granzimai sukelia užprogramuotą tikslinės ląstelės ląstelių mirtį po perforino, taip pat išsiskyrusio iš granulės, sukūrė mažus įėjimo angas granzimams į ląstelės membrana.
Kas yra granzimai?
Granzimo terminas yra akronimas, kilęs iš žodžių granulės ir fermentai (enzimai). Granulės yra mažos tarpląstelinės granulocitų rutulys, matomos mikroskopu. Panašiai kaip ir didesnėse lizosomose, jie yra ląstelių intarpai, kuriuose, esant NK ląstelėms (natūralios ląstelės žudikai) ir citotoksinėms T ląstelėms, yra serino proteazių ir perforinų. Perforinai yra baltymai kurios gali lizuoti ląstelių membranas ir sukurti mažas skylutes (poras), kad patektų granzimas B. Tai inicijuoja DNR skilimą užpuolusioje ląstelėje, sukeldama užprogramuotą ląstelių mirtį arba apoptozę. Kol granulės yra imuninių ląstelių citoplazmoje, jas supa membrana, kuri apsaugo nuo pavojingo turinio kontakto su citoplazma. Susilietus su ląstele, kuri yra pripažinta verta atakos, įvyksta degranuliacija, kurios metu granulės ir jų turinys egzocitozės būdu išstumiami iš NK ląstelės arba nuodingos T ląstelės. Jų turinys išleidžiamas į tarpląstelinę erdvę, prieš pat tikslinę ląstelę.
Anatomija ir struktūra
Granzimai arba serino proteazės sudaro peptidazių porūšį. Peptidazės yra fermentai (enzimai) kurie gali suskaidyti peptidus (ypač trumpos grandinės baltymai mažiau nei 100% amino rūgštys) ir baltymai į peptidų fragmentus arba atskiras aminorūgštis. Būdingas serino proteazės bruožas yra jos katalizinė trijė aktyvioje molekulės vietoje. Jis formuojamas iš asparto rūgštis, histidinas ir serinas, kurių aminorūgščių liekanas sieja vandenilis obligacijos. Verta paminėti, kad vienas iš trijų amino rūgštys formuojant katalizinę triję, dvimatis modelis gali būti toli nuo kitų dviejų, o būtinas erdvinis artumas gaunamas tik išskleidus molekulę į jos tretinę struktūrą. Granzyme B, kuris inicijuoja užprogramuotą ląstelių mirtį, prasiskverbus pro tikslinės ląstelės perforuotą membraną per DNR, yra užkoduotas GZMB genas. Perforinas, kurio taip pat yra granulocitų granulėse, yra citolitinis baltymas, kuris gali integruotis į tikslinės ląstelės membraną ir suformuoti mažytes poras (proteazių prieigos angos).
Funkcija ir vaidmenys
Svarbiausia granzimų užduotis yra suskaidyti užpuolusių ląstelių DNR arba ją modifikuoti taip, kad virusu užkrėstų ląstelių atveju virusinė RNR nebegalėtų daugintis, todėl iš pradžių sustabdoma viruso gamyba. Naviko ląstelių atveju intervencija į jų DNR pirmiausia deaktyvuoja jų gebėjimą dalytis, o paskui sukelia jų apoptozę. Apoptozė vyksta pagal genetiškai fiksuotus procesus ir yra sukurta taip, kad būtų galima perdirbti kuo daugiau fragmentų ir būtų prieinami medžiagų apykaitai ląstelių atstatymui ar tolesniam naudojimui energijos gamyboje. Tai gali tapti problemiška, jei ląstelės nebus pripažintos paties kūno audiniu, o imuninės ląstelės jas išlaisvins užpuolimui. Tada tai sukelia autoimunines reakcijas. Kad granzimai atliktų savo pagrindinę funkciją, jie turi būti eksocitozės proceso metu paleisti į tarpląstelinę erdvę, esančią šalia tikslinės ląstelės, o perforinai, kurie taip pat išsiskiria, turi perforuoti tikslinės ląstelės membraną lizę, kad granzimai galėtų praeiti per membraną, kad galėtų paveikti citozolį ir branduolio citozolį. Granzimas B inicijuojant inicijuoja apoptozę. Granzimo B vaidmuo šiame procese yra tiesiog suskaidyti pačios ląstelės kaspazę CPP 32 - fermentą, kuris paleidžia fermentinių įvykių grandinę, kuri galiausiai baigiasi apoptoze, taigi ir visišku ląstelės sunaikinimu.
Ligos
Imunologinis granzimų veiksmingumas yra susijęs su kai kuriomis būtinomis sąlygomis arba sąlygomis, kurios turi atsirasti. Tai reiškia, kad išankstinių sąlygų anomalijos gali turėti tiesioginį poveikį granzimų veiksmingumui. Tačiau gali sutrikti ir patys granzimai vadovauti į panašius simptomus. Pavyzdžiui, genetinis defektas, sukeliantis hemofagocitinę limfohistiocitozę (HLH), tiesiog sukelia defektinę perforino sintezę, kuri sukelia daug rimtų ligos simptomų, įskaitant splenomegaliją, paties paciento fagocitozę kraujas ląstelių ir daugelis kitų. Taip pat pastebimos antrinės ligos formos, kurias gali sukelti virusinė ar bakterinė infekcija arba specifinė liga leukozė. Panašiai ir tikras autoimuninės ligos, pavyzdžiui, reumatoidiniai artritas gali atsirasti sisteminė raudonoji vilkligė. Įgytą HLH lydi didelis karščiavimas trunkantis daugiau nei septynias dienas, geltaedema, oda bėrimai ir kiti simptomai. Labai reta liga, susijusi su fermentu B, yra Rasmussenas encefalitas, kuri dažniausiai pasireiškia vaikams iki 10 metų. Tai apima sunkią lėtinę uždegimas viename iš dviejų pusrutulių smegenys. Epilepsijos priepuoliai, kalbos sutrikimai, o rankų ir kojų paralyžius paprastai pasireiškia vėliau ligos eigoje. Priežastis tikriausiai yra neteisingai nukreiptos citotoksinės žudikės T ląstelės, atakuojančios TNS ląsteles smegenys su fermentu B.
