Histonai: struktūra, funkcijos ir ligos

Histonai yra ląstelių branduolių komponentas. Jų buvimas yra skiriamasis vienaląsčių organizmų bruožas (bakterijos) ir daugialąsčiai organizmai (žmonės, gyvūnai ar augalai). Tik labai nedaug bakterijų padermių turi baltymai kurie yra panašūs į histonus. Evoliucija sukūrė histonus, kad geriau ir efektyviau pritaikytų labai ilgą DNR grandinę, dar vadinamą genetine medžiaga, aukštesnių organizmų ląstelėse. Taip yra todėl, kad jei žmogaus genomas būtų suvyniotas, jis iš viso būtų apie 1-2 m ilgio, priklausomai nuo to, kurioje ląstelės stadijoje yra ląstelė.

Kas yra histonai?

Labiau išsivysčiusiuose organizmuose histonai yra ląstelių branduoliuose ir turi daug teigiamai įkrautų amino rūgštys (daugiausia lizinas ir argininas). Histonas baltymai yra suskirstyti į penkias pagrindines grupes - H1, H2A, H2B, H3 ir H4. Tarp skirtingų organizmų keturių H2A, H2B, H3 ir H4 grupių aminorūgščių sekos skiriasi nedaug, tuo tarpu H1, jungiančio histono, yra daugiau skirtumų. Branduolio raudonoje kraujas paukščių ląstelių, H1 netgi visiškai pakeičiama kita pagrindine histonų grupe, vadinama H5. Didelis sekos panašumo laipsnis daugumoje histonų baltymai reiškia, kad daugumoje organizmų DNR „pakuotė“ vyksta vienodai, o susidariusi trimatė struktūra yra vienodai veiksminga histono funkcijai. Taigi evoliucijos metu histonų raida turėjo vykti labai anksti ir buvo palaikoma tokiu būdu, dar prieš išsivystant žinduoliams ar žmonėms.

Anatomija ir struktūra

Kadaise nauja individo DNR grandinė bazės (vadinamieji nukleotidai) susidaro ląstelėje, ji turi būti „supakuota“. Norėdami tai padaryti, histono baltymai dimerizuojasi, ir kiekvienas iš jų sudaro du tetramerus. Galiausiai histono šerdį sudaro du tetrameriai - histono oktameras, aplink kurį apgaubiama ir iš dalies prasiskverbia DNR grandinė. Taigi histono oktameras yra susuktos DNR grandinės trimatėje struktūroje. Aštuoni histono baltymai su aplink juos esančia DNR sudaro bendrą nukleosomos kompleksą. DNR sritis tarp dviejų nukleosomų vadinama susiejimo DNR ir apima apie 20–80 nukleotidų. Linkerinė DNR yra atsakinga už DNR „patekimą“ ir „išėjimą“ į histono oktamerį. Taigi, nukleosomą sudaro maždaug 146 nukleotidai, susiejimo DNR dalis ir aštuoni histono baltymai, kad 146 nukleotidai apsisuptų histono oktamerą 1.65 karto. Be to, kiekviena nukleosoma yra susijusi su H1 molekule, todėl DNR įėjimo ir išėjimo vietas laiko kartu jungiamasis histonas, padidindamas DNR kompaktiškumą. Nukleosomos skersmuo yra apie 10-30 nm. Susidaro daug nukleosomų chromatinas, ilga DNR-histono grandinė, panaši į karoliukų virvelę po elektroniniu mikroskopu. Nukleosomos yra „karoliukai“, kuriuos supa arba sujungia į stygas panaši DNR. Nemažai nehistonų baltymų palaiko atskirų nukleosomų ar jų visumos susidarymą chromatinas, kuri galutinai formuoja individą chromosomų kai ląstelė turi dalytis. Chromosomos yra didžiausia kondensacijos rūšis chromatinas ir yra matomi šviesos mikroskopija, ląstelės dalijimosi metu.

Funkcija ir užduotys

Kaip minėta aukščiau, histonai yra pagrindiniai baltymai, turintys teigiamą krūvį, todėl jie sąveikauja su neigiamai įkrauta DNR elektrostatinės traukos būdu. DNR „apgaubia“ histono oktamerius taip, kad DNR pasidarytų kompaktiškesnė ir tilptų į kiekvienos ląstelės branduolį. Šiame procese H1 turi kompaktiškos chromatino struktūros funkciją ir paprastai užkerta kelią transkripcijai ir tokiu būdu transliacijai, ty šios DNR dalies vertimui į baltymus per MRNR. Atsižvelgiant į tai, ar ląstelė „ilsisi“ (tarpfazė), ar dalijasi, chromatinas yra mažiau ar daugiau kondensuotas, ty supakuotas. Tarpfazėje didelės chromatino dalys yra mažiau kondensuotos, todėl jas galima perrašyti į mRNR, ty skaityti ir vėliau paversti baltymais. Taigi histonai reguliuoja genas atskirų genų aktyvumą jų kaimynystėje ir leidžia transkripcijai bei susidaro mRNR grandinės. Kai ląstelė patenka į ląstelių dalijimąsi, DNR nevirsta baltymais, bet tolygiai pasiskirsto tarp dviejų susiformavusių dukterinių ląstelių. Todėl chromatinas yra labai kondensuotas ir papildomai stabilizuojamas histonų chromosomų tampa matomi ir gali būti paskirstyti naujai besiformuojančioms ląstelėms, naudojant daugelį kitų ne histono baltymų.

Ligos

Histonai yra būtini formuojant naują gyvą būtybę. Jei dėl histono genų mutacijų negalima susidaryti vieno ar daugiau histono baltymų, tas organizmas nėra perspektyvus ir tolesnis vystymasis nutraukiamas per anksti. Tai daugiausia lemia didelis histonų išsaugojimas sekoje. Tačiau kurį laiką buvo žinoma, kad vaikai ir suaugusieji serga įvairiais piktybiniais navikais smegenys navikai, mutacijos gali pasireikšti įvairiuose naviko ląstelių histono genuose. Ypač vadinamojoje gliomos, aprašytos histono genų mutacijos. Be to, šiuose navikuose buvo aptiktos pailgos chromosomų galūnės. Šie, vadinami telomerai, už chromosomų ilgaamžiškumą paprastai yra atsakingi galutiniai chromosomų skyriai. Šiame kontekste atrodo, kad pailgi telomerai navikuose su histono mutacijomis suteikia šioms degeneracinėms ląstelėms pranašumą išgyvenant. Tuo tarpu kitos rūšys Vėžys yra žinoma, kad turi įvairių histono genų mutacijas ir todėl gamina mutavusius histono baltymus, kurie neatlieka savo reguliavimo užduočių arba tai daro tik blogai. Šios išvados šiuo metu naudojamos kuriant terapija ypač piktybiniams ir agresyviems navikams.