Kalcineurinas (CaN) yra baltymų fosfatazė, atliekanti svarbų vaidmenį aktyvinant imuninė sistema T ląstelės, bet yra aktyvios ir kitose kalcistarpiniai signalizacijos keliai visame kūne. Defosforilinant NF-AT baltymą, šis fermentas inicijuoja seriją genas nuorašai, kurie pirmiausia yra atsakingi už būdingą T limfocitai. Dėl šios pagrindinės padėties kalcineurinas yra kelių imuninės sistemos slopinimo terapinių procedūrų pradžia.
Kas yra kalcineurinas?
Struktūrinis fermentas susideda iš dviejų subvienetų: kalcineurinas A (maždaug 60 kDa) atlieka katalizinę funkciją ir atlieka vieną kalmoduliną surišančią vietą, tuo tarpu kalcineurinas B (maždaug 19 kDa) yra aktyvus reguliuojantis ir turi du kalcis jonus rišančios vietos. Esminėje būsenoje CaN yra neaktyvus, nes dalis baltymo blokuoja aktyvią vietą - tai vadinama autoinhibicija. Įrišimas kalcisvisiškam aktyvavimui reikalingi suaktyvinti kalmodulino ir kalcio jonai. Kalcineurinas, kaip fosfatazė, priskiriamas EB numeriui 3.1.3.16, įskaitant tuos fermentai (enzimai) kurie katalizuoja kitų serinų ir treonino liekanų hidrolizinį defosforilinimą baltymai.
Funkcija, veiksmas ir vaidmenys
Fermento prisijungimo prie substrato vieta yra selektyvi pirmiausia NF-ATc (aktyvuotų T ląstelių branduolio faktorius, citozolis). Šis transkripcijos faktorius yra citoplazmoje limfocitai. Esminėje būsenoje NF-Atc yra fosforilintas ir todėl neaktyvus. Kalcineurino vaidmuo imuniniame atsake prasideda nuo antigeno - pvz., Viruso, bakterijos ar degeneruotų ląstelių komponentų - pasisavinimo imuninė sistema (monocitai, makrofagai, dendritinės ląstelės ir B ląstelės). Ši medžiaga yra apdorojama ir pateikiama ant ląstelės paviršiaus. Antigeną pateikiančioms ląstelėms kontaktuojant su T ląstelių T ląstelių receptoriumi, pradedama signalinė kaskada. Šie tarpląsteliniai dirgikliai padidina kalcio kiekį koncentracija kameroje. Atsiranda kalcio jonų jungimasis su CaN B, kuris dėl struktūrinio baltymo pokyčių išlaisvina autoinhibicinę CaN A sritį ir tarpininkauja kalmodulino prisijungimui prie CaN A. Tokiu būdu kalcineurinas tampa visiškai kataliziškai aktyvus ir defosforilina serume gausų regioną (SRR). NF-ATc amino galas. Tai lemia konformacinį NF-ATc pokytį, dėl kurio transkripcijos faktorius pernešamas į branduolį. Ten jis sukelia kelių genų, kurie, be kita ko, yra atsakingi už interleukinų, tokių kaip IL-2, gamybą. IL-2 taip pat užtikrina T pagalbinių ląstelių aktyvavimą ir citokinų sintezę, taip nukreipdamas citotoksinių T ląstelių darbą. Nors pagalbinės ląstelės nukreipia kitus limfocitai imuniniame atsake - pavyzdžiui, brandinant B ląsteles į plazmos ląsteles arba atmintis ląstelės ir fagocitų aktyvacija - citotoksinės T ląstelės yra atsakingos už užkrėstų ar degeneravusių somatinių ląstelių sunaikinimą. Kadangi šio kelio negalima stebėti be kalcineurino, fermentas vaidina pagrindinį vaidmenį imuniniame atsake. Kitas taikinys baltymai fermento yra cAMP atsako elementą surišantis baltymas (CREB), turintis įtakos pvz nervų sistema ir vidinis laikrodžio bei miocitų stiprintuvo faktorius 2 (MEF2), kuris iš dalies yra atsakingas už ląstelių diferenciaciją embriono vystymosi metu ir vaidina stresas kai kurių suaugusiųjų audinių atsakas.
Formavimas, atsiradimas, savybės ir optimalus lygis
Egzistuoja skirtingos dviejų subvienetų izoformos (CaN A: 3, CaN B: 2 izoformos), kai kurios iš jų yra išreikštos skirtingai, priklausomai nuo kūno regiono. Ypač išsiskiria CaN A γ, kuris yra tik sėklidėje ir yra susijęs su juo sperma brendimas ten. Nepaisant svarbaus vaidmens ES imuninė sistema ir nervai, galima manyti, kad kalcineurino yra beveik visuose audiniuose. Reguliavimas vyksta ne tiek padidinant ar sumažinant sintezę, kiek dėl kalcineurino inhibitoriaus CAIN. Tai užkerta kelią, pavyzdžiui, NF-AT defosforilinimui. Neigiamas grįžtamojo ryšio reguliavimas RCAN1 užtikrina, kad nesusidarytų per didelė CaN citozolio koncentracija. Šiame procese suaktyvintas (defosforilintas) NF-AT prisijungia prie genas RCAN1 promotorius branduolyje, taip sukeldamas transkripciją. Gautas RCAN1 prisijungia prie CaN ir slopina jo aktyvumą.
Ligos ir sutrikimai
Kalcineurinas yra aktyvus kalcineurino inhibitorių, tokių kaip ciklosporinas, pimekrolimuzasir takrolimuzas. Slopinant CaN fosfatazės poveikį, atsiranda imunosupresija, kuri yra pageidautina, pavyzdžiui, po organų transplantacija sumažinti atmetimo tikimybę arba į autoimuninės ligos kovoti su uždegiminiais procesais. Taigi CaN inhibitoriai taip pat naudojami reumatoidinėms ligoms gydyti. Kiti šiuo metu nagrinėjami metodai yra gydymas tuberkuliozė infekcija, šizofrenija ir diabetas. Išskirtinis CaN A γ atsiradimas sėklidėse reiškia galimą vaidmenį vystantis kontraceptikus. Širdies atvejais hipertrofija įtraukiant CaN-NA-FT kelią, hipertrofijos vystymuisi būtų galima užkirsti kelią administracija CaN inhibitorių. Žmonės su Dauno sindromas turi tris 21 chromosomų vietoj įprastų dviejų, kurie koduoja kalcineuriną slopinantį baltymą. Šis inhibitorius užkerta kelią kalcineurino sąveikai su kraujas laivai ir suaktyvinti juose platinimo procesus. Tai ypač svarbu navikų atveju, nes jie užtikrina jų augimą kraujas tiekimas per kalcineuriną, be kita ko. Todėl įsikišimas šiuo metu gali veiksmingai užkirsti kelią ŽIV progresavimui Vėžys. Pavyzdžiui, daug mažesnis navikų dažnis yra žmonėms, sergantiems Dauno sindromasir tikimasi, kad tikslingas šio proceso slopinimas suteiks pranašumų kovojant su Vėžys ateityje. Pastaruoju metu taip pat yra vis daugiau įrodymų, kad su amžiumi susijęs kalcineurino reguliavimas taip pat gali turėti įtakos vystantis neuronų ligoms, tokioms kaip Alzheimerio liga liga. Signalizacijos kelių, kuriuose dalyvauja fermentas, tyrimai atskleidžia vis daugiau baltų dėmių biocheminiame žemėlapyje. Kartu tai atveria viltį, kad šio pagrindinio baltymo pagalba ateityje bus galima geriau suprasti ir gydyti įvairias įvairias ligas.
