Kobalaminas (vitaminas B12): apibrėžimas, sintezė, absorbcija, transportavimas ir paskirstymas

Medicinos literatūroje terminas vitamino B12 apima visus vitaminų aktyvius kobalaminus (Cbl), kurių pagrindinę struktūrą sudaro beveik plokščios korininės žiedo sistemos, porfirino tipo junginys su keturiais redukuotais pirolio žiedais (A, B, C, D) ir centrinis kobaltas atomas. Centrinis kobaltas atomas yra tvirtai susietas su keturiomis azotas pirolio žiedų atomai ir alfa-ašis 5,6-dimetilbenzimidazolo azotui, kuris yra labai svarbus kobalaminų vitaminų funkcijai. Beta ašyje kobalto atomą galima pakeisti įvairiomis liekanomis, tokiomis kaip

  • Cianidas (CN-) - cianokobalaminas (vitamino B12).
  • Hidroksi grupė (OH-) - hidroksokobalaminas (vitaminas B12a)
  • Vanduo (H2O) - akvakobalaminas (vitaminas B12b)
  • Azoto dioksidas (NO2) - nitrokobalaminas (vitaminas B12c)
  • Metilo grupė (CH3) - metilkobalaminas (kofermentas)
  • 5′-deoksiadenosil - 5′-deoksiadenozilkobalaminas (adenozilkobalaminas, kofermentas).

Iš išvardytų darinių (darinių) terapinį vaidmenį atlieka tik sintetiniu būdu gaminamas cianokobalaminas ir fiziologinės depo formos hidroksokobalaminas. Jie organizme virsta fiziologiškai aktyviomis formomis metilkobalaminu ir adenozilkobalaminu [1, 2, 6, 8, 11-14].

sintezė

Vitaminas B12 sintezė yra labai sudėtinga ir vyksta tik specifiniuose mikroorganizmuose. Taigi, skirtingų rūšių gyvūnų rūšys, enterinė sintezė (susidarymas žarnyno flora) daugiau ar mažiau prisideda prie vitamino B12 poreikių tenkinimo. Žolėdžiams (žolėdžiams gyvūnams) atrajotojų enterinė sintezė - arba virškinimo trakto sintezė žarnyno flora) - visiškai pakanka, mėsėdžiai (mėsėdžiai) gali patenkinti savo poreikius ne tik žarnyno floros sintezės, bet ir vitamino B12 tiekimu su mėsa. Žmonėms vitaminas B12, kurį sudaro storosios žarnos flora, negali būti patenkintas. naudojama pakankamai. Dėl šios priežasties žmonės priklauso nuo papildomo vitamino B suvartojimo su maistu. Kasdienis vitamino B12 poreikis yra nuo 3 iki 4 µg per dieną, atsargų pakanka 1-2 metams.

Absorbcija

Maiste vitaminas B12 yra surištas baltymai arba laisva forma. Susietas maistinis kobalaminas išsiskiria iš jo prisijungimas prie baltymų viduje skrandis by skrandžio rūgštis ir pepsinas (virškinimo fermentas) ir yra daugiausia susijęs su glikoproteinais, vadinamais haptokorinais (HC) arba R-rišikliais. baltymai išskiria (išskiria) seilių liaukos ir skrandžio gleivinės ląstelės. Laisvai gaunamo maistinio kobalamino atveju prisijungimas prie HC jau vyksta seilės [1, 2, 5, 7, 8-10, 12-14]. Cbl-HC kompleksas patenka į viršutinį plonoji žarna kur, veikiant tripsino (virškinimo fermentas) ir šarminis pH, komplekso skilimas ir vitamino B12 prisijungimas prie glikoproteino, vadinamo vidiniu faktoriumi (IF), kurį sudaro skrandžio skrandžio ląstelės gleivinė pasitaiko [1, 2, 5, 7, 8, 9, 12-14]. Cbl-IF kompleksas pernešamas į distalinį žarną (apatinį segmentą) plonoji žarna), kur jis patenka į gleivinės ląsteles nuo energijos priklausomu būdu per kalcis-priklausoma endocitozė (membranos pernaša). Šis procesas vyksta per specifinius receptorius (prisijungimo vietas) ir baltymai įskaitant kubiliną (CUBN) ir megaliną (LRP-2), taip pat be amniono (AMN) ir su receptoriumi susijusį baltymą (RAP), kurie lokaliai išsidėstę ilealinių enterocitų mikrovillų membranose (apatinės žarnos epitelio ląstelės). plonoji žarna). Ląstelėje (ląstelės viduje) endosomose (membraninėse pūslelėse) vyksta Cbl-IF receptorių komplekso disociacija (išardymas), sumažinant pH naudojant protoną. adenozino trifosfato (ATP) asai (ATP skaidymas fermentai (enzimai)). Kol disocijuotas kubilin-megalino junginys grįžta į viršūnę ląstelės membrana (nukreiptas į žarnyno vidų) per pūsleles endosomos subręsta lizosomomis (ląstelių organelėmis), kuriose kobalamino išsiskyrimas iš jo junginio pagreitėja toliau mažinant pH. Po to laisvas vitaminas B12 prisijungia prie transporto baltymas transkobalaminas-II (TC-II) sekrecinėse pūslelėse, išleidžiantis Cbl-TCII kompleksą arba holotranskobalaminą-II (HoloTC) į kraujas per bazolateralinę membraną (nukreipta nuo žarnyno). IF tarpininkuojamas vitaminas B12 absorbcija yra tik ne daugiau kaip 1.5–2.0 µg per valgį, nes klubinės žarnos įsiurbimo pajėgumas (absorbcijos pajėgumas) gleivinė (apatinės plonosios žarnos gleivinė) Cbl-IF kompleksui yra ribota (ribota). Maždaug 1% maistinio kobalamino patenka į kraują per virškinamąjį traktą (virškinimo traktą) arba gleivinė be išankstinio prisijungimo prie IF nespecifiniu mechanizmu. Išgėrus vitamino B12, kurio fiziologinė norma yra maždaug 10 µg, pasyvus kobalaminas, nepriklausomas nuo IF absorbcija tampa vis svarbesnė. Pavyzdžiui, po žodžiu administracija iš 1,000 µg vitamino B12 tik 1.5 µg (14%) viso absorbuoto 10.5 µg kobalamino kiekio priklauso nuo IF ir jau 9 µg (86%) absorbuojamas IF nepriklausomai per pasyvią difuziją. Tačiau pasyvus rezorbcijos kelias nėra beveik toks pat veiksmingas, lyginant su nuo energijos priklausomu transportavimo mechanizmu, todėl bendras absorbuojamas kiekis absoliučiais skaičiais didėja didėjant kobalaminui dozė bet santykinai mažėja [1-3, 8, 12, 13].

Transportas ir ląstelių pasisavinimas

Cbl-TCII kompleksas per kraują patenka į kraują cirkuliacija o iš ten - į tikslinius audinius. HoloTC ląsteles pasisavina megalinas (LRP-2) ir TC-II receptorių medijuojama endocitozė (membranos pernaša), esant kalcis jonai. Intraląsteliniu būdu TC-II proteoliziškai (fermentiškai) skaidomas lizosomose (ląstelių organelėse), o vitaminas B12 išsiskiria į citozolį hidroksokobalamino pavidalu su trivalentu kobaltas atomas (OH-Cbl3 +). Skilus OH grupei, įvyksta Cbl3 + redukcija į Cbl2 +. Viena vertus, tai metilina S-adenosilmetioninas (SAM, universalus metilo grupės donoras) ir kaip metilkobalaminas jungiasi sumetioninas sintazė (fermentas, kuris regeneruoja metioniną iš homocisteinas), dėl ko jis aktyvuojamas fermentiniu būdu. Kita vertus, Cbl2 + patenka į mitochondrioną (ląstelės „energijos jėgainę“), kur jis redukuojamas iki Cbl1 + ir paverčiamas adenosilkobalaminu adenoziliu perduodant ATP (universalų energijos nešiklį) su skaidant trifosfatą. Po to adenosilkobalaminas prisijungia prie apoenzimų L-metilmalonil-koenzimo A (CoA) mutazės (fermento, kuris propiono rūgšties skaidymo metu paverčia L-metilmalonil-CoA į sukcinil-CoA) ir Lleucinas mutazė (fermentas, kuris inicijuoja aminorūgščių leucino skaidymą, grįžtamai paverčiant alfa-leuciną į 3-aminoizokapronatą (beta-leuciną)), tokiu būdu juos kataliziškai suaktyvindamas.

Pasiskirstymas kūne

TC-II yra 6-20% vitamino B12, cirkuliuojančio plazmoje, ir yra metaboliškai aktyvi vitamino B12 frakcija. Jo biologinis pusinės eliminacijos laikas yra palyginti trumpas - nuo vienos iki dviejų valandų. Dėl šios priežasties, jei vitamino B12 nepakanka, HoloTC greitai nukrenta žemiau įprasto lygio absorbcija ir tinka ankstyvai diagnozuoti vitamino B12 trūkumas. Haptokorinas, taip pat žinomas kaip TC-I, yra susijęs su 80-90% plazmos kobalamino - holohaptokorino. Skirtingai nuo TC-II, tai neprisideda prie vitamino B12 tiekimo į periferines ląsteles, tačiau periferiniu būdu perneša kobalamino perteklių atgal į kepenys ir todėl yra metaboliškai mažiau aktyvi frakcija. Kadangi TC-I biologinis pusinės eliminacijos laikas yra nuo devynių iki dešimties dienų, vitaminas B12 tiekimas yra nepakankamas, todėl jis vėluoja vitamino B12 trūkumas.TC-III yra granulocitų (baltųjų kraujas ląstelių) ir yra nepaprastai maža dalis. Savo metaboline funkcija jis panašus į TC-I. Pagrindinis vitamino B12 kaupimo organas yra kepenys, kur nusėda apie 60% kūno kobalamino. Apie 30% vitamino B yra sukaupta griaučių raumenyse. Likusi dalis yra kituose audiniuose, tokiuose kaip širdis ir smegenys. Bendras kūno kiekis yra 2-5 mg. Vienintelis vitaminas B12 vanduo- tirpus vitaminas, kuris kaupiamas pastebimais kiekiais. Santykinai didelės kūno atsargos ir mažas vitamino B12 (2 µg per dieną) apyvartumas (apyvartos greitis) yra priežastis, vitamino B12 trūkumas metų metus kliniškai neišryškėja. Dėl šios priežasties griežtiems vegetarams vitamino B12 trūkumo simptomai pasireiškia tik po 5–6 metų, nepaisant mažai kobalamino turinčio vitamino dieta.Tačiau pacientams, sergantiems liga ar chirurginiu būdu pašalinus skrandis arba galinės žarnos (apatinis plonosios žarnos segmentas), vitamino B12 trūkumas gali pasireikšti jau po 2–3 metų, nes nei maisto kobalaminas negali būti absorbuojamas iš naujo, nei vitaminas B12 išsiskiria iš tulžies tulžis) [1–3, 7, 10, 12, 13].

Išsiskyrimas

Dėl efektyvios enterohepatinės grandinės (kepenys-sunaikinti grandinė), 3-8 µg kobalamino išsiskiria per parą tulžis reabsorbuojamas galinėje žarnoje (apatinėje plonosios žarnos dalyje). Vitaminas B12 per inkstus išsiskiria labai mažai, vartojant įprastai, ir yra 0.143% per dieną, vidutiniškai per parą vartojant 3-8 µg vitamino B12. Didėjant dozė, absorbuoto vitamino B12 dalis šlapime žymiai padidėja viršijant sulaikymo galimybes. Paskyrus 1,000 µg cianokobalamino, vis dar lieka 94% (9.06 µg) absorbuoto 9.6 µg vitamino B12, o 6% (0.54 µg) pašalinama per inkstus (per inkstus). Didėjant žodžiu dozė, vitamino B12 dalis, kurią absorbuoja visas organizmas, sumažėja nuo 94 iki 47%, o pašalinta per inkstus - atitinkamai nuo 6 iki 53%.