Įvadas
Biotransformacija yra endogeninis farmakokinetikos procesas, dėl kurio pasikeičia veikliųjų farmacinių ingredientų cheminė struktūra. Organizmo bendras tikslas tai padaryti yra padaryti pašalines medžiagas hidrofiliškesnes ir nukreipti jas į šlapimą ar išmatas. Priešingu atveju jie galėtų nusėsti į organizmą ir sukelti žalingą poveikį. Į organizmą patekęs vaistas biotransformacijos metu gali būti metabolizuojamas į dešimtis medžiagų. Tai atskleidžia naują vaistų terapijos ir mūsų veikliųjų medžiagų vaizdą. Taigi vaistas iš tikrųjų yra galimas veikliųjų medžiagų mišinys. Naujieji junginiai savo farmakokinetinėmis ir farmakodinaminėmis savybėmis gali skirtis nuo pirminio junginio. Kartais jie netgi turi visiškai kitokį farmakologinį poveikį nei pradinė veiklioji medžiaga. Biotransformacija, žinoma, nėra specialiai pritaikyta organizmui dėl narkotinių medžiagų. Jam taikomos visos egzogeninės medžiagos, neturinčios fiziologinės funkcijos, vadinamieji ksenobiotikai. Pagrindinis biotransformacijos organas yra kepenys. Be to, dalyvauja daugybė kitų organų, įskaitant žarnyną ar kraujas.
Reikšmė vaistų terapijai
tiltas narkotikai yra iš dalies arba visiškai metabolizuojami, ir tik mažuma lieka nepakitę ir išsiskiria identiškai (pvz., atovakvonas). Metabolizmas yra reikšmingas vaistų terapijai dėl šių priežasčių: Vadinamasis provaistai yra aktyvuojami tik atliekant metabolinį konversijos etapą. Pavyzdžiai gali būti AKF inhibitoriai. Metabolitas turi mažesnį farmakologinį aktyvumą nei pirminė medžiaga. Biotransformacija yra svarbi pašalinimas veikliųjų medžiagų. Veikliųjų medžiagų metabolitai taip pat gali būti toksiški, o tai prieštarauja realiam biotransformacijos tikslui. Tipiškas pavyzdys yra NAPQI, kepenys toksinis metabolitas paracetamolis. Vartojant terapines dozes, jis gali būti neutralizuotas, tačiau perdozavimas labai pavojingas gyvybei, nes detoksikacijos yra perkrautas. Medžiagų apykaitos substratai fermentai (enzimai) yra jautrūs vaistams sąveika. Kai fermentą slopina ar sukelia kitas vaistas, koncentracija substratų ir aktyvių ar neaktyvių metabolitų pokyčiai. Tai gali turėti įtakos poveikiui ir sustiprinti nepageidaujamą poveikį. Fermentų veikla skiriasi atskirai. Jei paciento metabolinis aktyvumas yra labai didelis, vaisto poveikis gali nebūti, nes dozė greitai degraduoja.
Funkcionavimas (I etapas)
Funkcionalizavimas yra funkcinių grupių įvedimas ar ekspozicija vaisto molekulėje. Cheminiu požiūriu tai daugiausia apima oksidacijas, redukcijas ar hidrolizes. Fermentų citochromų P450 (CYP) šeima yra labai svarbi vaistų metabolizmui. Svarbūs nariai yra, pavyzdžiui, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ir CYP3A. Be citochromų, kiti fermentai (enzimai) tokių kaip alkoholio dehidrogenazė (ADH) ir monoaminooksidazės (MAO). Pavyzdys: celekoksibas iki 4′-hidroksicelekoksibo.
Konjugacija (II fazė).
Konjugacija apima fermentinį ir kovalentinį vaisto ar metabolito ryšį su molekule. Svarbiausia konjugacijos reakcija yra gliukuroninimas. Šiame procese veiklioji medžiaga arba vaisto metabolitas yra susijęs su gliukurono rūgštimi. Paprastai tai daro medžiagą daugiau vanduo- tirpus ir jį galima pašalinti su šlapimu. The fermentai (enzimai) kurie katalizuoja šią konjugaciją, yra UDP-gliukuronosiltransferazės (UGT). Kitos konjugacijos reakcijos apima metilinimą, sulfatavimą ir acetilinimą. Visas reakcijas katalizuoja transferazės. Pavyzdys: gliukuroninimas of morfinas.
I ir II fazės
Funkcionalizacija gali būti prieš konjugaciją. Pavyzdžiui, aromatas pirmiausia hidroksilinamas ir tada konjuguojamas su gliukurono rūgštimi. Tačiau ši seka nėra būtina. Jei vaistas jau turi atitinkamą funkcinę grupę, taip pat galimas tiesioginis konjugavimas, o po I fazės metabolitas gali išsiskirti tiesiogiai.
Pirmojo leidimo apykaita
Peroralo metu administracija, vaistas patenka į kraują iš žarnyno ir vėliau praeina per kepenys kol jis pasieks veikimo vietą iš kraujotakos. Žarnyne ir kepenyse didelė dalis veikliosios medžiagos kiekio jau gali būti metabolizuojama. Šis efektas vadinamas pirmojo leidimo apykaita. Aukštas pirmojo leidimo apykaita daro vaistą imliu narkotikams sąveika, nepageidaujamas poveikisir individualių bei individualių veiksmingumo skirtumų. Tam tikromis aplinkybėmis žodžiu administracija gali būti visai neįmanoma. Pirmo važiavimo apeiti gali būti naudojamos alternatyvios dozavimo formos. Tai apima, pavyzdžiui, žvakutes, vartojamas po liežuviu tabletės, transderminiai pleistrai, nosies purškalaiir injekcinius preparatus.
