P-glikoproteinas
P-glikoproteinas (P-gp, MDR1) yra pagrindinis aktyvus ištekėjimo transporteris, kurio molekulinė masė 170 kDa, priklausanti ABC superšeimai ir susidedanti iš 1280 amino rūgštys. P-gp yra -geno produktas (anksčiau:). P yra už, ABC yra už.
Įvykis
P-glikoproteinas yra įvairiuose žmogaus kūno audiniuose. Jis yra lokalizuotas viršūninėje ląstelių membranoje:
- Plonoji ir storoji žarna (enterocitai): perneša atgal į žarnos spindį.
- Kepenys (kanalinė membrana): transportas į tulžies pūslė.
- Kraujas-smegenys barjeras, placenta, kraujo sėklidžių barjeras: barjerinė funkcija.
- Inkstas (proksimalinis kanalėlis): pašalinimas į šlapimą.
Funkcija
Substratai į baltymą patenka iš vidinės lipidų dvigubo sluoksnio dalies per angas. P-gp transportuoja savo substratus vienakrypčiai ir prieš koncentracija gradientas iš ląstelės membrana vartojant ATP. P-gp yra daugelio medžiagų, ypač ksenobiotikų (organizmui svetimų medžiagų) ir farmacinių medžiagų, transporto barjeras. Tai vaidina vaidmenį detoksikacijos, apsaugant kūną ir jautrius organus nuo nepageidaujamų medžiagų, užkertant kelią jų absorbcijai ar aktyviam išsiskyrimui tulžis ar šlapimas.
Vėžio terapijoje
P-glikoproteinas iš pradžių buvo atrastas daugeliui vaistų atspariose CHO ląstelėse 1976 m. (Juliano, Ling, 1976). P-gp yra veiksnys, susijęs su vadinamojo (MDR), kuris yra kryžminio navikų atsparumo mechanistiškai ir struktūriškai skirtingiems citostatikams, vystymuisi narkotikai. Dėl to priešvėžys narkotikai nepasiekia savo veikimo vietos ląstelės viduje ir lieka neveiksmingi.
P-gp substratai
P-glikoproteinas turi išskirtinai platų substrato specifiškumą. Jis transportuoja šimtus daugiausia hidrofobinių medžiagų, kurių molekulinė masė svyruoja nuo 330 iki 4000 Da. Tai apima, pavyzdžiui, (atranką):
| Vaistai nuo viduriavimo: | Loperamidas |
| Antihelmintikai: | Ivermektinas |
| Antihistamininiai vaistai: | Bilastinas |
| Antitrombotiniai vaistai: | Dabigatranas |
| Beta blokatoriai: | Talinololis, celiprololis |
| Kalcio kanalų blokatoriai: | Diltiazemas, verapamilis |
| Gliukokortikoidai: | Deksametazonas |
| Širdies glikozidai: | Digoksinas |
| ŽIV proteazės inhibitoriai: | Indinaviras, ritonaviro, sakvinaviras. |
| Imunosupresantai: | Ciklosporinas, Takrolimuzas. |
| Neuroleptikai: | Acepromazinas |
| Prokinetika: | Domperidonas |
| „Setrone“: | Ondansetronas |
| Statinai: | Atorvastatinas |
| Citostatiniai vaistai: | Kolchicinas, doksorubicinas, etopozidas, metotreksatas, paklitakselis (taksolis), vinblastinas, vinkristinas |
Digoksinas yra gerai ištirtas pavyzdys ir yra aktualus dėl siauro terapinio diapazono. Daugelis P-gp substratų taip pat vienu metu metabolizuojami CYP3A4 fermento. Taigi, narkotikai papildomai patiria metabolinį barjerą.
Sąveika su narkotikais
Yra daug įrodymų, kad P-gp daro didelę įtaką savo substratų farmakokinetikai. Todėl vaistas-vaistas sąveika yra įmanoma, ypač slopinant ar indukuojant P-gp. P-gp inhibitoriai: agentų, kurie slopina P-glikoproteiną, gali padaugėti absorbcija, biologinis prieinamumasir paskirstymas-pavyzdžiui, į centrinę nervų sistema. Tuo pačiu metu, pašalinimas yra sumažintas. Be to, inhibitoriai gali pakeisti Vėžys ląstelės iki citostatinių vaistų. Pavyzdžiai: Chinidinas, verapamilis, klaritromicinas, eritromicinas, itrakonazolas, meflokinas P-gp induktoriai: priešingai, kai kartu vartojami P-gp induktoriai, barjerinė P-gp funkcija padidėja ir pašalinimas yra reklamuojamas. Pavyzdžiai: Rifampicinas, Jonažolė.
