Terapinis tikslas
Išgyvenimo pratęsimas
Terapijos rekomendacijos
- Chemoterapija (žr. Toliau) yra paliatyvi (paliatyvi terapija), todėl kuo vėlyvesnė („stebėk ir lauk“ strategija) ir kuo švelnesnė (gydymo trukmė: daugelį metų): didelis limfocitų kiekis savaime nėra terapijos indikacija! Terapijos pradžia: ryškūs kaulų čiulpų poslinkio požymiai ar su liga susiję simptomai, tokie kaip B simptomai (žr. Toliau „Simptomai - skundai“) arba nuovargis (nuovargis ar išsekimas):
- Greitai didėjantis kaulų čiulpų nepakankamumas
- Kortikoidus atspari autoimuninė hemolizinė anemija (anemija) arba autoimuninė trombocitopenija (trombocitų (kraujo krešulių) sumažėjimas dėl autoantikūnų)
- Progresuojanti limfocitozė (> 50% padidėja per 2 mėnesius, limfocitų padvigubėjimo laikas yra trumpesnis nei 6 mėnesiai nuo limfocitų skaičiaus> 30 G / l)
- Limfa mazgų išsiplėtimas> 10 cm arba greitas progresavimas (ligos progresavimas).
- Simptominė arba progresuojanti splenomegalija (splenomegalija;> 6 cm tęsiasi žemiau šonkaulio lanko).
Pranešimas:
- Jei vidutinis, bet stabilus trombocitopenija or anemija yra laukti, kol bus inicijuota terapija net „Binet C“ etape.
- Smilkant LLL (mažas aktyvumas, limfocitų skaičius <30,000 12 / μl, limfocitų padvigubėjimo laikas> XNUMX mėnesių), gyvenimo trukmė yra maždaug normali, terapija nėra nurodyta.
- Pirma eilė terapija: nebent yra kontraindikacijų antikūnų terapija, chemoimunoterapija ( chemoterapija su anti-CD20 antikūnai) yra geriau nei chemoterapija vienas.
- Pacientams, kuriems nėra 17p delecijos / TP53 mutacijos, turėtų būti taikoma chemoimunoterapija, remiantis CD20 antikūnų vartojimu:
- Fiziškai pasirengę pacientai, sergantys nedaugeliu gretutinių ligų iki ≤ 65 metų → intensyvesnė chemoimunoterapija, susidedanti iš fludarabinas, ciklofosfamidasir rituksimabas (FCR).
- Fiziškai pasirengę pacientai, kuriems yra> 65 metai → jų derinys bendamustinas ir rituksimabas (BR).
- Didelės rizikos pacientai, kuriems yra 17p delecija / TP53 mutacija: gydymas atliekant klinikinį tyrimą; jei neįmanoma → 3 fazės tyrime pirmosios eilės Bruton tirozino kinazės (BTK) inhibitorius ibrutinibas Ibrutinibas pasiekė geresnių rezultatų nei bendamustino ir rituksimabo priežiūros standartas: bendras išgyvenamumas tarp terapijų nesiskyrė; Dvejų metų išgyvenamumas buvo 2% bendamustino ir rituksimabo grupėje, 95% ibrutinibo grupėje ir 90% ibrutinibo ir rituksimabo grupėje.
- Pacientams, kuriems nėra 17p delecijos / TP53 mutacijos, turėtų būti taikoma chemoimunoterapija, remiantis CD20 antikūnų vartojimu:
- Antros eilės terapija
- Didelės rizikos pacientai, kuriems pašalinta 17p: gydymas ibrutinibu arba kartu vartojamu idelalisibu (atitinkamai rituksimabu ar ofatumumabu) arba venetoklaksu (taikomas neatsižvelgiant į tai, ar 17p ištrynimas ir (arba) TP53 mutacija aptinkama po ankstyvo ar vėlyvo ligos atsinaujinimo)
- Ankstyvas ligos atsinaujinimas be 17p ištrynimo: ankstyvas ligos atsinaujinimas arba refrakterinė liga be 17p ištrynimo / TP53 mutacija → terapija ibrutinibu arba terapija kartu su idelalisibu (atitinkamai rituksimabu arba ofatumumabu).
- Vėlyvas recidyvas (> 2 metai po chemoimunoterapijos pabaigos), nepašalinus 17p: pakartokite pirminę terapiją arba apsvarstykite galimybę gydyti naujais vaistais, tokiais kaip kinazės inhibitorius
- Chemoterapijos indikacijos apima bet kurį iš šių kriterijų, be Binet C stadijos:
- Riebalų atsiradimas ar pablogėjimas anemija (mažakraujystė) / trombocitopenija (trombocitų trūkumas).
- Masyvi (> 6 cm žemiau pakrantės krašto), progresuojanti arba simptominė splenomegalija (blužnies padidėjimas)
- Masyvi (> 10 cm skersmens), progresuojanti arba simptominė limfadenopatija (limfmazgių patinimas) limfa mazgai).
- Progresuojanti leukocitozė (limfocitų padvigubėjimo laikas <6 mėnesiai arba 50% padidėjimas per 2 mėnesius, pradedant nuo 30,000 XNUMX limfocitų / μl)
- Autoimuninė citopenija, atspari standartinei terapijai.
- B simptomai (nepageidaujamas svorio kritimas > 10% per 6 mėnesius, karščiavimas nežinomos priežasties ilgesnė nei 2 savaitės, naktinis prakaitavimas ilgiau nei 1 mėnesį, sunki silpnumo / kankinimo forma nuovargis).
- Jei reikia, naudokite monokloninį antikūnai (pvz., B. Alemtuzumabas) B tipo ląstelių CLL (B-CLL) pacientams, kuriems chemoterapija ar nėra tinkamos reakcijos į chemoterapiją.
- Relapijos terapija / progresavimas (ligos progresavimas).
- Terapijos pasirinkimas priklauso nuo del17p / TP53 mutacijos laiko ir buvimo recidyvo metu.
- Jei del17p / TP53 tuo metu nėra: Pakartokite pirminę terapiją, jei tai įvyko praėjus daugiau nei dvejiems metams po chemoimunoterapijos pabaigos arba daugiau nei vienerius metus po chemoterapijos pabaigos.
- Pagal kinazės inhibitorių (pvz ibrutinibas or idelalisibas) recidyvuojančioje situacijoje: gydymas BCL-2 inhibitoriais venetoklaksas.
- Terapijos pasirinkimas priklauso nuo del17p / TP53 mutacijos laiko ir buvimo recidyvo metu.
- Jei reikia, jauniems pacientams, turintiems gerą bendrą būklę būklė: aukštasdozė terapija, po kurios seka alogeninė kamieninių ląstelių transplantacija.
- Wg. silpna imuninė gynyba dažnai yra reikalinga antibiozė (antibiotikų terapija), prireikus taip pat tiekimas imunoglobulinai.
- Taip pat žiūrėkite skyriuje „Tolesnė terapija“ (kamieninių ląstelių transplantacija).
Veikliosios medžiagos (pagrindinė nuoroda)
Citostatiniai agentai
Chemoterapija CLL gali būti skiriama šiais vaistais:
- Geras generolas būklė (AZ): ciklofosfamidas, fludarabinasJauniems pacientams, neturintiems reikšmingų gretutinių ligų, aukščiau išvardytų vaistų derinys citostatikai prailgina išgyvenimą.
- Vargšas AZ (bendrasis būklė): chlorambucilas or bendamustinas (pastaba: įspėjimai apie padidėjusį mirtingumą) Tinkamesnė terapija: chlorambucilas + obinutuzumabas (žr. žemiau).
- Informacija apie dozavimą čia nepateikiama, nes taikant chemoterapiją dažnai keičiasi atitinkami režimai.
Monokloniniai antikūnai
Pranešimas:
- Prieš pradedant gydymą ibrutinibas, pacientai turi būti tikrinami dėl HBV infekcijos.
- Jei serologija teigiama, a kepenys prieš pradedant gydymą reikia kreiptis į ligos ekspertą.
- Pacientai, turintys teigiamą hepatito B serologija, kuriems reikia ibrutinibas reikia stebėti / gydyti pagal medicinos standartus, kad būtų išvengta HBV reaktyvacijos.
Papildomi užrašai
- B ląstelių tipo CLL (B-CLL) pacientams, kuriems chemoterapija nėra galimybė arba kurie nepakankamai reaguoja į chemoterapiją: Alemtuzumabas (monokloninis antikūnas) esant TP53 trūkumui, kartu su kortizono.
- Pacientams, atspariems fludarabinas ir alemtuzumabas, ofatumumabas* yra patvirtintas pirmosios eilės gydymui kartu su chlorambucilas or bendamustinas pacientų, netinka gydymui fludarabinu.
- Obinutuzumabas (monokloniniai antikūnai, nukreipti prieš CD20) - palyginti su vien chemoterapija, laikas iki ligos progresavimo daugiau nei padvigubėjo; obinutuzumabo derinys su chlorambucilu yra veiksmingesnis nei vien chlorambucilas
- Venetoklaksas: geriamasis BCL-2 inhibitorius, atkuriantis natūralius apoptozės procesus pakeistose LLL ląstelėse. To išvengti neleidžia per didelis BCL-2 ekspresija. Apoptozės slopinimas (užprogramuota ląstelių mirtis) ir proliferacijos disreguliacija yra pagrindiniai patogenezės (ligos vystymosi) elementai. lėtinė limfoleukemija. Indikacijos: pacientai, kuriems yra atsinaujinęs ar atsparus LLL, turintys 17p delecijos ar TP53 mutacijos požymių.
- Pirmos eilės terapija: pacientai, kuriems pašalinta 17p / TP53 mutacija ir kurie netinkami gydyti B ląstelių receptorių (BCR) kelio inhibitoriais
- Antros eilės terapija: pacientams, kuriems po 17p delecijos / TP53 mutacijos nepavyko BCR inhibitorius.
- Trečiosios linijos terapija: pacientai, kuriems nebuvo pašalinta 17p / TP53 mutacija po nesėkmingos chemoimunoterapijos ir gydymo BCR inhibitoriais.
- II fazės tyrimo metu ibrutinibas ir venetoklaksas kartu dažnai pasiekiamos visiškos remisijos (laikina ar nuolatinė ligos simptomų remisija), susijusios su pašalinimas naviko ląstelių iš kaulų čiulpai; 12 mėnesių pacientų, kuriems buvo visiškai remisija, dalis buvo 88%; 61% šių pacientų srauto citometrija taip pat neparodė daugiau leukozė ląstelės kaulų čiulpuose.
- Kai kuriems refrakteriems pacientams, sergantiems B ląstelių tipo LLL (B ląstelių ALL), vis dar padeda imunoterapija su savo genetiškai modifikuotu T limfocitai (CAR T ląstelių terapija * *; „CAR“ = „Chimerinis antigeno receptorius“): PFS mediana (išgyvenimas be progresavimo; išgyvenimas be progresavimo) buvo 12.3 mėnesio pacientams, turintiems pilną / dalinę remisiją, vidutinis bendras išgyvenamumas buvo 12.4 mėnesio (palyginimas: ibrutinibas: mediana 3 mėnesiai).
* Ofatumumabas nuo to laiko gavo išankstinio neapdorojimo patvirtinimo pratęsimą lėtinė limfoleukemija* * CAR T ląstelių terapija („chimerinio antigeno receptoriaus T ląstelės“): paties paciento T ląstelėse yra chimerinių antigenų receptorių („chimerinių antigenų receptorių“, CAR), esančių už kūno (ex vivo) genetiniame lygmenyje, taigi specialiai nukreiptas į Vėžys. Vėliau šios ląstelės vėl užkrėstos kūnu. Tada jie prisijungia prie atitinkamų naviko požymių limfoma ląsteles, o tai sukelia ilgalaikį imuninį atsaką išsiskiriant chemokinams, citokinams ir lytiniams molekulės. Šalutinis poveikis: Išsiskyrus anksčiau minėtoms endogeninėms medžiagoms (citokinų audra), gali pasireikšti didelis karščiavimas gyvybei pavojinga organų žala; kiti galimi šalutiniai poveikiai yra naviko irimo sindromas (TLS; gyvybei pavojingas metabolinis bėgių bėgimas, kuris gali atsirasti staiga sunaikinus daugybę naviko ląstelių) ir neurotoksiškumas (medžiagos savybė turėti žalingą poveikį nerviniam audiniui). Alogeninė kraujo kamieninių ląstelių transplantacija
Didelės rizikos pacientams - alogeniniai kraujas kamieninių ląstelių transplantacija taip pat reikėtų aptarti. Ūminis autoimuninis hemolizikas anemija arba autoimuniniai trombocitopenija (AITP).
- Hematologinė avarija!
- Neatidėliotina terapija su imunosupresija (su prednizolonas 60-100 mg / d po arba ciklofosfamidas 50–100 mg / d po), imunoglobulinai aukštas dozė, mikofenolatas mofetilas, rituksimabas.
- Apsvarstykite splenektomiją gydymo atsparumo atveju.