Plazmocitoma: vaistų terapija

Terapinis tikslas

Remisijos (ligos simptomų remisija) pasiekimas.

Terapijos rekomendacijos

SLiM-CRAB reikalingi daugybinės mielomos kriterijai terapija.

Terapijos reikalavimas formaliai atsiranda, kai tenkinamas kuris nors iš šių SLiM-CRAB kriterijų:

Mielomą apibrėžiantys biomarkeriai (SLiM kriterijai).
  • Kloninės plazmos ląstelių infiltracija kaulų čiulpuose ≥ 60% (anglų kalba - „šešiasdešimt procentų“)
  • Laisvų šviesos grandinių (dalyvaujančių / neįtrauktų šviesos grandinių) santykis ≥ 100 (angl. „Light chain“).
  • MRT atveju ≥ 2 židininiai pažeidimai (mažiausiai 5 mm skersmens).
Organų pažeidimai (CRAB kriterijai).
  • C: hiperkalcemija: serumas kalcis > 0.25 mmol / l (> 1 mg / dl) viršija viršutinę normą arba> 2.75 mmol / l (> 11 mg / dl)
  • R: inkstų funkcijos sutrikimas (inkstų nepakankamumas): kreatinino klirensas <40 ml / min. Arba kreatinino koncentracija serume> 2 mg / dl (> 177 μmol / l).
  • A: Anemija: hemoglobinas > 2 g / dl žemiau apatinės normos arba <10 g / dl.
  • B: kaulų pažeidimai: mažiausiai 1 osteolizė (kaulinio audinio ištirpimas) CT, PET-CT ar skeleto rentgeno.

Legenda: CT = kompiuterinė tomografija; PET-CT = pozitrono emisijos tomografija/kompiuterinė tomografija.

Terapija remiasi etapu:

  • I etapas - „palauk ir pamatysi“ (reguliarūs egzaminai):
    • Smilkstanti mieloma („deganti mieloma“): paprastai nėra terapijos („žiūrėk ir lauk“)
      • Terapija, tačiau esant didelės rizikos žvaigždynams (pvz., monokloniniai baltymai ≥ 30 g / l), mielomos židiniai kaulų čiulpai (MRT), laisvosios lengvosios grandinės bandymo koeficientas už normos ribų (0.3–1.6))
  • Simptominė daugybinė mieloma (MM; žr. Toliau „SLiM-CRAB kriterijai, reikalaujantys daugybinės mielomos terapija).
    • II etapas - radiacinė terapija (radioterapija, radiatio), nes plazmacitoma yra labai jautri radijui. Tačiau radioterapija gali būti naudojamas tik atskiriems naviko židiniams gydyti (žr. toliau Radioterapija).
    • II / III etapas - paprastai derinamas chemoterapija (žr. toliau) ir radioterapija.
  • Asmenys, jaunesni nei 70 metų (be sunkių gretutinių ligų / gretutinių ligų) turėtų gautidozė terapija su autologine kamieninių ląstelių transplantacija (kraujas kamieninių ląstelių transplantacija) po indukcinės terapijos.
  • Pavadinimas imunoglobulinai esant antikūnų trūkumui.
  • Bisfosfonatai (kartu vartojami vaistai), siekiant užkirsti kelią osteolitiniams kaulų pažeidimams (kaulų sunaikinimas dėl kaulų rezorbcijos); atliekant odontologines procedūras, gydant bisfosfonatais reikalinga antibiotikų profilaktika
  • Taip pat žiūrėkite skyriuje „Kita terapija“.

Pastaba: ankstyva antibiotikų profilaktika Levofloxacin (fluorochinolonas) naujai diagnozuota mieloma sergantiems pacientams infekcijos rizika sumažėja 34%. Kitos pastabos

  • Panašu, kad pagyvenusiems pacientams (> 75 LY), sergantiems daugybine mieloma, įprasto trijų derinių nauda yra ribota! PIRMASIS tyrimas (REVLIMID tyrimasDeksametazonas palyginti su standartiniu talidomidu) pirmosios eilės gydymui parodė šių vaistų derinio pranašumą lenalidomidas ir mažaidozė deksametazonas per standartinį kombinaciją melfalano/prednizono/ talidomidas (MPT), vertinant išgyvenamumą be progresavimo (PFS) ir bendrą išgyvenamumą (OS) pagyvenusiems pacientams. Viduje konors lenalidomidas-deksametazonas grupėje OS rodiklis per ketverius metus buvo 52%, palyginti su 39%, vartojant MPT (HR 0.72). Pastaba: Dviejų vaistų derinio toksiškumas yra mažesnis nei trijų vaistų derinio. Nuolatinis gydymas žymiai pagerino išgyvenamumą be progresavimo iki pirmojo atkryčio (PFS-1), antrojo atkryčio (PFS-2) ir bendro išgyvenamumo ( OS) sujungtoje analizėje. PFS-2 išplėtimas leidžia tikėti, kad pirmosios remisijos fazės nauda nebus paneigta sutrumpėjus antrajai remisijai.
  • Selinexor (XPO1 inhibitorius; „Selektyvus branduolio eksporto inhibitorius“, SINE; tai neleidžia naviko ląstelėms sukurti naviko slopintuvo baltymai iš branduolio), derinant su deksametazonu, antrosios fazės tyrimo metu pacientams, kuriems gydymas buvo nutrauktas, ketvirtadaliui daugybinės mielomos pacientų pasireiškė remisija; 2% pacientų plazmos mielomos baltymų sumažėjo bent 26% (įskaitant 50 pacientus, kuriems buvo griežta visiška remisija).
  • Lenalidomidas buvo patvirtinta kaip monoterapija suaugusiųjų, sergančių naujai diagnozuota daugybine mieloma, palaikomajam gydymui, kuriems buvo suteiktas autologas kamieninių ląstelių transplantacija (ASCT) (Europos Komisija, 2017 m.). Kiti požymiai yra (taip pat žr. Toliau *):
    • Negydoma daugybine mieloma sergančių suaugusiųjų, kurie nėra persodinami, gydymui.
    • Kartu su deksametazonu daugybinei mielomai gydyti suaugusiesiems, kurie anksčiau buvo gydę bent vieną kartą
  • CAR-T ląstelių terapija *: I fazės tyrimo rezultatas: remisija buvo pasiekta 28 iš 33 pirmųjų pacientų (85%); jis buvo baigtas 15 pacientų (45%) .Paslapmacitomos gydymas nėra tikėtinas; 6 iš 15 pacientų, kuriems buvo pilna remisija, nuo to laiko atsinaujino (ligos pasikartojimas); remisijos truko vidutiniškai 11.8 mėnesio.
  • Raudona ranka talidomido laiškas: „AkdÄ Drug Safety Mail“ 32-2015: pradinis dozė talidomido, kai jis vartojamas kartu su melfalano turėtų būti sumažinta vyresniems nei 75 metų pacientams.
  • Raudona ranka raidė pomalidomidas: „AkdÄ narkotikų saugos paštas“ 17-2016 m .: retais atvejais (mažiau nei 1/1,000 XNUMX), hepatito B reaktyvacija vyksta pacientams, kurie gavo pomalidomidas kartu su deksametazonu ir anksčiau buvo užkrėsti hepatitas B virusas (HBV).
  • Raudonos rankos laiškas apie lenalidomidą: „AkdÄ Drug Safety Mail“ 39-2016: nauja svarbi pastaba dėl virusinių infekcijų reaktyvacijos.
  • Suaugusieji, anksčiau negydyti išsėtine mieloma, kuriems netinka transplantacija turėtų vartoti lenalidomidą kartu su bortezomibas ir deksametazonas.

* CAR T ląstelių terapija („chimerinio antigeno receptoriaus T ląstelės“): paties paciento T ląstelės yra genetiškai modifikuotos už kūno ribų (ex vivo) su chimeriniais antigenų receptoriais („CAR“), kad būtų galima nukreipti Vėžys. Vėliau šios ląstelės vėl užkrėstos kūnu. Tada jie susiejasi su atitinkamomis naviko charakteristikomis (šiuo atveju: „B ląstelių brandinimo antigenu“ (BCMA)) limfoma ląsteles, o tai sukelia ilgalaikį imuninį atsaką išsiskiriant chemokinams, citokinams ir lytiniams molekulės. Šalutinis poveikis: Išleidus anksčiau minėtus endogeninius pasiuntinius (citokinų audra), gali pasireikšti didelis karščiavimas gyvybei pavojinga organų žala; kiti galimi šalutiniai poveikiai yra naviko irimo sindromas (TLS; gyvybei pavojingas metabolinis bėgių bėgimas, kuris gali atsirasti staiga sunaikinus daugybę naviko ląstelių) ir neurotoksiškumas (medžiagos savybė turėti žalingą poveikį nervų audiniui).

Agentai (pagrindinė nuoroda)

Citostatikai

  • Tinkami pacientai: terapija su melfalano (didelė dozė); po to seka autologinė kamieninė ląstelė transplantacija.
  • Netinkami pacientai: ribotas terapijos trukmė VMP (bortezomibas/ melfalanas /prednizono) arba nepertraukiamo Rd (lenalidomido / deksametazono) režimas (vidutinis išgyvenamumas be ligos progresavimo maždaug dvejus metus).
  • Įspėjimas: Melfalanas yra toksiškas kamieninėms ląstelėms (nenaudoti prieš mobilizuojant kamienines ląsteles).
  • Čia nepateikiama jokia informacija apie dozes, nes dažnai keičiami atitinkami vartojimo režimai chemoterapija.

Terapijos deriniai daugybinei mielomai gydyti pirmoje eilėje.

Schema Veikliosios medžiagos / dozės Ciklo trukmė Ciklų skaičius Pritarimas
VCd Bortezomibas (V)
Ciklofosfamidas (C)
Deksametazonas (d) 		3 TE: paprastai 3-4 (arba iki HDT). EU
VRd Bortezomibas (V)
Lenalidomidas (R)
Deksametazonas (d) 		3 TE: paprastai 3-4 (arba iki HDT).
NTE: 5 maks. 8 ciklai, Rd iki progresavimo ar toksiškumo. 		ES, CH
RVD lite Lenalidomido (R) bortezomibas (V)
Deksametazonas (d) 		5 RVd 9 ciklams, tada RV dar 6 ciklams.
Lenalidomido priežiūra neprivaloma iki progresavimo ar toksiškumo 		EU
(D-) VMP Daratumumabas (D)
Bortezomibas (V) (iš 2 ciklo)
Melfalanas (M)
Prednizonas (P) 		6 D: 1 savaitinis ciklas, 3 - 2–9 ciklas, po to 4 savaites iki progresavimo arba toksiškumo VMP max. 9 ciklai ES, CH
(D-) Rd Daratumumabas (D)
Lenalidomidas (R)
Deksametazonas (d) 		4 D: savaitiniai ciklai 1-2, 2 savaitiniai ciklai 3-6, po to 4 savaitės.
Rd iki progresavimo ar toksiškumo Visos terapijos iki progresavimo ar toksiškumo. 		EU

legenda

  • TE = pacientai, kuriems gali būti taikoma transplantacija.
  • NTE = pacientai, kuriems transplantacija nėra išeitis.
  • HDT = chemoterapija didelėmis dozėmis

Šie vaistai gali būti naudojami nesėkmingam gydymui (pasirinktos schemos):

Schema Priėmimo sąlygos komentarai
Lenalidomido pagrindu
Karfilzomibas / lenalidomidas / deksametazonas Nuo 2-osios linijos
Iksazomibas / lenalidomidas / deksametazonas Nuo 2-osios linijos
Elotuzumabas / lenalidomidas / deksametazonas Nuo 2-osios linijos
Daratumumabas/ lenalidomidas / deksametazonas (DRd). Nuo 2-osios linijos Daratumumabas III fazės tyrimo metu, kai pridedama prie melfalano, ilgesnis išgyvenamumas be ligos progresavimo, prednizonoir bortezomibas (nuo 50.2% iki 71.6%; 90.9% pacientų pasiekė remisiją, kuri buvo baigta 42.6%)
Bortezomibo pagrindu
Daratumumabas / bortezomibas / deksametazonas Nuo 2-osios linijos
Panobinostatas / bortezomibas / deksametazonas Nuo 3-osios linijos (po išankstinio gydymo bortezomibu ir lenalidomidu).
daugiau
Karfilzomibas / deksametazonas Nuo 2-osios linijos
Daratumumabo monoterapija Po proteasomos inhibitoriaus ir imunomoduliatoriaus prieš terapiją ir progresavimą paskutinėje eilutėje
Pomalidomidas / deksametazonas Nuo 3-osios linijos (po išankstinio bortezomibo ir lenalidomido gydymo) ir progresavimo paskutinės eilės metu
Bendamustinas / prednizonas Nuo pirminės terapijos
Izatuximabas kartu su pomalidomidas ir deksametazonas (POM-DEX). Parodė ligos progresavimą po dviejų gydymo būdų, įskaitant lenalidomidą ir proteasomos inhibitorių (PI), ir po paskutinio gydymo. Recidyvuojančios ir atsparios daugybinės mielomos (MM) gydymas suaugusiesiems.
Karfilzomibas kartu su deksametazonu - CD38 antikūnas izatuximabas. Pacientai, sergantys recidyvuojančia ar refrakterine (r / r) išsėtine mieloma (MM) IKEMA tyrimas: ilgesnis be progresavimo, panašus toksiškumas.
Antikūnų ir vaistų konjugatas belantamabas-mafodotinas, kuriame antikūnas belantamabas skatina tikslinį citostatinio vaisto mafodotino pasisavinimą. Patvirtinimas galimas tik suaugusiems pacientams, kurie anksčiau buvo gydę mažiausiai 4 kartus. Tai turi būti bent vienas proteasomos inhibitorius, vienas imunomoduliuojantis agentas ir vienas anti-CD38 monokloninis antikūnas Patvirtinimas grindžiamas DREAMM-2 tyrimo rezultatais.
  • Talidomidas / lenalidomidas * - slopina monokloninį imunoglobulinai; kartu su deksametazonu *; patvirtinta pirminei ir recidyvinei terapijai.
  • Bortezomibas (proteasomos inhibitorius) - kartu su deksametazonu; patvirtinta pirminei ir recidyvinei terapijai.
  • Karfilzomibas (negrįžtamas proteasomos inhibitorius) - kartu su deksametazonu; nuo 2015 m. Europos Komisija patvirtino karfilzomibą kartu su lenalidomidu ir deksametazonu; naudojamas recidyvui.
  • Elotuzumabas - monokloninis lgG1 (imunoglobulinas G1) antikūnas, nukreiptas prieš glikoproteiną SLAMF7. Šis glikoproteinas yra išreikštas mielomos ląstelių ir natūralių žudikų ląstelių paviršiuje. Dvigubas Veiksmo mechanizmas of elotuzumabas yra pagrįstas natūralių ląstelių žudikų (NK ląstelių) aktyvavimu ir antikūnų sukeltu ląstelių citotoksiškumu (ADCC). Stimuliuodamas natūralias žudikas elotuzumabas taigi gali turėti įtakos imuniniam atsakui ir paties organizmo naviko gynybai, kaip imuninė onkologinė medžiaga. III fazės tyrime „Eloquent-2“ padaryta išvada, kad elotuzumabas gali 30 procentų sumažinti tolesnio ligos progresavimo ir mirtingumo riziką.
  • Izatuximabas (monokloninis antikūnas; prisijungia prie specifinio CD38 receptoriaus epitopo): ICARIA-MM (III fazės tyrimas) izatuximabas / POM-DEX statistiškai reikšmingai pagerino išgyvenamumą be progresavimo (PFS) (vidutinis PFS 11.53 mėn., palyginti su Vien po POM-DEX).
  • Iksazomibas (proteasomos inhibitorius): vartojamas recidyvui gydyti; kartu su lenalidomidu ir deksametazonu pailgėjo išgyvenamumas be ligos progresavimo nuo 17.6 iki 26.3 mėnesio
  • Daratumumabas (monokloninis antikūnas atpažįsta CD 38 antigeną ant ląstelės paviršiaus, dėl to ląstelės sunaikinamos); patvirtinta pirminei ir recidyvinei terapijai; 2 eilutės indikacijos: mažiausiai trys ankstesni gydymo nesėkmės atvejai
  • Pomalidomidas (imunomoduliatorius); susijęs su talidomidu ir lenalidomidu; naudojamas recidyvui.
    • Ypač geras atsakas buvo pastebėtas pacientams, kurie neatsparūs naujesniems vaistams (įskaitant pomalidomidą ir karfilzomibas).
    • Tai pagerino paciento rezultatus, kai agentas buvo vartojamas kartu su bortezomibu ir deksametazonu.

    Šalutinis poveikis: progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PML): apsvarstykite diferencinė diagnostika dėl naujų ar blogėjančių neuropsichiatrinių simptomų.

  • Pirma eilė: daratumumabas kartu su bortezomibu, melfalanu ir prednizonu (D-VMP): gydymas naujai diagnozuota daugybine mieloma sergantiems suaugusiesiems, kuriems negalima atlikti autologinių kamieninių ląstelių transplantacijos. Pastaba: Daratumumabas gali sukelti mirtį hepatito B viruso (HBV) reaktyvacija.

Visiems agentams paprastai duodama su chemoterapija. * Lenalidomido pridėjimas prie indukcinio melfalano-prednizono terapijos senyviems pacientams (> 65 metų) žymiai prailgina išgyvenamumą be progresavimo. 2015 m. Vasario mėn. Lenalidomidas gavo Europos Komisijos pritarimą negydoma daugybine mieloma sergantiems suaugusiems pacientams, kurie nėra persodinami. Kitos pastabos

  • Pacientai, sergantys recidyvuojančia ar refrakterine daugybine mieloma (recidyvavusi ar anksčiau negydyta daugybine mieloma):
    • Venetoklaksas (baltymo BCL-2, kuris apsaugo daugybines mielomos ląsteles nuo užprogramuotos ląstelių žūties, inhibitorius) kartu su bortezumabu ir deksametazonu pailgėjo išgyvenamumas be ligos progresavimo (22.4 ir 11.5 mėnesio); padidėjęs mirtingumas (mirštamumas) buvo pastebėtas venetoklaksas grupei dėl padidėjusio infekcijos lygio.

Pagalbinės / palaikomosios priemonės

  • Skausmo kontrolė
  • Osteoprotekcinis gydymas bisfosfatu kartu su vitamino D ir kalcis.
  • Jei reikia, vietinė radiatio (radioterapija) lūžis-linkęs (kaulų lūžis-gulusios) arba lūžusios griaučių dalys; jei reikia, chirurginis skeleto stabilizavimas (pvz., spondilodezė / stuburo sekcijų chirurginis sustandėjimas, kifoplastika / minimaliai invazinė vidurinės ir apatinės krūtinės stuburo dalies bei juosmens dalies stuburo lūžių gydymo procedūra)
  • Kraujo perpylimas dėl anemijos (anemijos) ar trombocitopenijos (sumažėjęs trombocitų (trombocitų) kiekis kraujyje (<150,000 XNUMX / µl))
  • imunoglobulinai administracija pasikartojančiose (pasikartojančiose) bakterinėse infekcijose.

Hiperkalceminė krizė

Terapijos rekomendacijos

  • Priverstinė diurezė, ty labai padidėjo šlapimo gamyba naudojant diuretikai (dehidratuojančios medžiagos) su tuo pačiu skysčių pakeitimu.
  • Bisfosfonatai (pasirinktas vaistas nuo naviko sukeltos hiperkalcemijos (kalcis perteklius)).
  • Gliukokortikoidai (plazmacitomos ląstelių slopinimas, taip sumažinant padidėjusį kalcio kiekį serume).