Ieškau "tikslo"
Dar prieš atliekant bandymus su naujomis medžiagomis, mokslininkai svarsto, kokias savybes turi ieškoma medžiaga arba kokią reakciją ji turėtų sukelti organizme. Tai gali būti, pavyzdžiui, kraujospūdžio sumažėjimas, tam tikros pasiuntinės medžiagos blokavimas arba hormono išsiskyrimas.
Mokslininkai ieško tinkamo „taikinio“, ty atakos taško ligos procese, kur būtų galima panaudoti veikliąją medžiagą ir taip teigiamai paveikti ligos eigą. Daugeliu atvejų taikinys yra fermentas arba receptorius (hormonų ar kitų pasiuntinių medžiagų prijungimo vieta ląstelėse). Kartais pacientui trūksta ir tam tikros medžiagos. Tokiu atveju greitai paaiškėja, kad ieškomas vaistas skirtas šiam trūkumui kompensuoti. Gerai žinomas pavyzdys yra insulinas sergant cukriniu diabetu.
Ieškokite veikliosios medžiagos
Bandomosios medžiagos paprastai gaminamos cheminiu būdu, ty sintetiniu būdu. Tačiau jau kurį laiką vis svarbesnis tampa ir genetiškai modifikuotos medžiagos. Jie gaunami naudojant genetiškai modifikuotas ląsteles (pvz., tam tikras bakterijas) ir sudaro biofarmacinių preparatų (biologinių vaistų) pagrindą.
Optimizavimas
Daugeliu atvejų rastus „patikimus“ vis tiek reikia optimizuoti. Kartais, pavyzdžiui, medžiagos efektyvumą galima padidinti šiek tiek pakeitus jos struktūrą. Šiuose eksperimentuose mokslininkai dažnai dirba su kompiuteriniu modeliavimu, kurį naudojant galima iš anksto įvertinti cheminės medžiagos pasikeitimo poveikį. Jei prognozė yra gera, medžiaga pritaikoma realiame gyvenime, ty laboratorijoje. Tada dar kartą tiriamas jo poveikis taikiniui.
Tokiu būdu mokslininkai pamažu tobulina naują veikliąją medžiagą, kuri dažniausiai užtrunka kelerius metus. Geriausiu atveju jie galiausiai pasiekia tašką, kai medžiaga yra paruošta kitam žingsniui: ji užregistruojama patentui gauti ir tada atliekami ikiklinikiniai tyrimai kaip vadinamoji kandidatė į vaistą.
Ikiklinikiniai tyrimai
- Kaip jis absorbuojamas?
- Kaip jis pasiskirsto organizme?
- Kokias reakcijas tai sukelia?
- Ar jis metabolizuojamas ar suskaidomas?
- Ar jis išsiskiria?
Antra, mokslininkai tiksliai tiria, kokį poveikį medžiaga daro taikiniui, kiek laiko tai trunka ir kokios dozės reikia.
Tačiau visų pirma ikiklinikiniai tyrimai padeda atsakyti į klausimus apie kandidato į vaistą toksiškumą. Ar medžiaga yra toksiška? Ar tai gali sukelti vėžį? Ar jis gali pakeisti genus? Ar gali pakenkti embrionui ar vaisiui?
Daugelis vaistų kandidatų neatlaiko toksiškumo testų. Tik toms medžiagoms, kurios išlaiko visus saugumo testus, leidžiama patekti į kitą kūrimo etapą, kai atliekami tyrimai su žmonėmis (klinikiniai tyrimai).
Kai tik įmanoma, ikiklinikiniai tyrimai atliekami mėgintuvėliuose, pavyzdžiui, su ląstelių kultūromis, ląstelių fragmentais arba izoliuotais žmogaus organais. Tačiau kai kuriuos klausimus galima išsiaiškinti tik atliekant bandymus su gyvu visu organizmu – tam reikia eksperimentų su gyvūnais.
Klinikiniai tyrimai
Klinikinių tyrimų metu kandidatas į vaistą pirmą kartą išbandomas su žmonėmis. Skiriami trys tyrimo etapai, kurie remiasi vienas kitu:
- I fazė. Kandidatas į vaistą tiriamas su nedideliu skaičiumi sveikų savanorių (tiriamųjų).
- III etapas: dabar atliekami daugelio pacientų tyrimai.
Kiekvieną tyrimo etapą turi iš anksto patvirtinti kompetentingos institucijos: viena vertus, tai apima atsakingą nacionalinę instituciją – Federalinį vaistų ir medicinos prietaisų institutą (BfArM) arba Paulo Ehrlicho institutą (PEI), priklausomai nuo vaisto. kandidatas. Antra, kiekvienam klinikiniam tyrimui reikalingas etikos komiteto (sudaryto iš gydytojų, teisininkų, teologų ir pasauliečių) pritarimas. Ši procedūra skirta užtikrinti geriausią įmanomą apsaugą visų pirma tyrimo dalyviams.
Vaistų gamintojas, sukūręs kandidatą į vaistą, gali pats atlikti klinikinius tyrimus. Arba ji gali pavesti tai atlikti „klinikinių tyrimų organizacijai“ (CRO). Tai įmonė, kuri specializuojasi atliekant klinikinius tyrimus.
I pakopos studijos
I fazės tiriamieji paprastai yra 60–80 sveikų suaugusiųjų, kurie savanoriškai dalyvavo. Po to, kai tyrimo dalyviai yra išsamiai informuoti ir davė sutikimą, jiems iš pradžių skiriamas tik nedidelis veikliosios medžiagos kiekis.
Tabletė, švirkštas ar tepalas?
Sėkmingai užbaigus I etapą, pradeda veikti vadinamosios galenikos: dabar mokslininkai dirba prie optimalios veikliosios medžiagos „pakuotės“ – ar ji turėtų būti vartojama kaip tabletė, kapsulė, žvakutė, švirkštas ar infuzija į vena?
Atsakymas į šį klausimą yra labai svarbus: vartojimo forma turi didelę įtaką tam, kaip patikimai, kaip greitai ir kaip ilgai veiklioji medžiaga gali atlikti savo užduotį organizme. Tai taip pat turi įtakos galimo šalutinio poveikio rūšiai ir stiprumui. Pavyzdžiui, kai kurios veikliosios medžiagos daug geriau toleruojamos kaip injekcija, nei per virškinimo traktą patenkančios į organizmą tablečių pavidalu.
Galenikai taip pat tikrina, ar ir kokių pagalbinių medžiagų reikia dėti į naująjį preparatą. Pavyzdžiui, tai gali būti kažkas, kas pagerina vaisto skonį arba tarnauja kaip nešiklis ar konservantas.
Plačiau apie naujos veikliosios medžiagos ir tinkamų pagalbinių medžiagų „pakavimo“ paieškas galite paskaityti straipsnyje „Galenika – vaistinių preparatų gamyba“.
II ir III fazės tyrimai
Po sveikų savanorių I fazės pacientų eilė išbandyti kandidatą į vaistą nuo II fazės:
- III fazė: čia bandoma taip pat, kaip ir II fazėje, tik su žymiai daugiau pacientų (kelis tūkstančiais). Be to, atkreipiamas dėmesys į galimą sąveiką su kitais vaistais.
Abiejose fazėse skirtingi gydymo būdai lyginami vienas su kitu: tik kai kurie pacientai gauna naują vaistą, kiti gauna įprastą arba įprastą standartinį vaistą arba placebą – vaistą, kuris atrodo lygiai taip pat kaip naujasis vaistas, bet kuriame nėra veikliosios medžiagos. (placebas). Paprastai nei pacientas, nei gydantis gydytojas nežino, kas ką gauna. Tokie „dvigubai akli tyrimai“ skirti užkirsti kelią gydytojų ir pacientų viltims, baimėms ar skeptiškam požiūriui įtakoti gydymo rezultatus.
Patvirtinimo suteikimas
Net jei naujas vaistas praėjo visus nustatytus tyrimus ir testus, jo negalima parduoti taip. Norėdami tai padaryti, farmacijos įmonė pirmiausia turi kreiptis dėl leidimo prekiauti iš kompetentingos institucijos (žr. toliau: Patvirtinimo parinktys). Ši institucija atidžiai išnagrinėja visus tyrimo rezultatus ir, geriausiu atveju, suteikia gamintojui leidimą pateikti naują vaistą į rinką.
IV etapas
Jei reikia, reguliavimo institucija reikalauja, kad gamintojas pakuotės lapelyje atkreiptų dėmesį į šiuos naujai pastebėtus šalutinius poveikius. Tačiau taip pat gali būti taikomi naudojimo apribojimai: jei, pavyzdžiui, buvo aptiktas retas, bet rimtas šalutinis poveikis inkstų srityje, institucija gali nuspręsti, kad vaistas nebegali būti naudojamas žmonėms, sergantiems inkstų liga.
Ypatingais atvejais valdžios institucijos taip pat gali visiškai atšaukti vaisto patvirtinimą, jei laikui bėgant nustatoma nepriimtina rizika. Tačiau kartais gamintojas tokį preparatą savo noru pašalina iš rinkos.
Gydytojai protokoluose taip pat įrašo, kaip naujasis vaistas pasitvirtina jų pacientų kasdieniniame gyvenime. Gamintojas naudoja tokių stebėjimo tyrimų rezultatus, pavyzdžiui, norėdamas pagerinti preparato dozavimą ar dozavimo formą.
Kartais kasdienėje praktikoje taip pat paaiškėja, kad veiklioji medžiaga padeda ir nuo kitų ligų. Tada gamintojas dažniausiai atlieka tolesnius tyrimus šia kryptimi – su naujais II ir III fazės tyrimais. Jei pasiseks, gamintojas taip pat gali kreiptis dėl šios naujos indikacijos patvirtinimo.
Patvirtinimo parinktys
Iš esmės farmacijos įmonė gali kreiptis dėl leidimo prekiauti nauju vaistu visoje ES arba tik vienoje valstybėje narėje:
Prašymai rinkodaros teisei gauti pateikiami tiesiogiai Europos vaistų agentūrai (EMA). ES valstybių narių reguliavimo institucijos taip pat dalyvauja vėlesnėje peržiūroje. Jei paraiška bus patvirtinta, produktas gali būti parduodamas bet kurioje ES vietoje. Ši patvirtinimo procedūra trunka vidutiniškai pusantrų metų ir yra privaloma kai kuriems vaistiniams preparatams (pvz., biotechnologiškai pagamintiems preparatams ir vaistams nuo vėžio su naujomis veikliosiomis medžiagomis).
Nacionalinė autorizacijos procedūra
Prašymas išduoti leidimą pateikiamas nacionalinėms institucijoms, todėl tik atitinkamoje šalyje. Vokietijoje už tai atsako Federalinis vaistų ir medicinos prietaisų institutas (BfArM) ir Paulo Ehrlicho institutas (PEI). BfArM atsakinga už daugumą žmonėms skirtų vaistų, PEI – už serumus, vakcinas, tiriamuosius alergenus, tiriamuosius serumus ir tiriamuosius antigenus, kraują ir kraujo produktus, audinius ir vaistus, skirtus genų terapijai ir ląstelių terapijai.
Vaistų registracija keliose ES šalyse
Be to, yra dar dvi galimybės, jei farmacijos įmonė nori gauti rinkodaros leidimą keliose ES šalyse:
- Abipusio pripažinimo procedūra: jei Europos ekonominės erdvės šalyje jau yra nacionalinė vaisto rinkodaros teisė, kitos valstybės narės tai gali pripažinti kaip „abipusio pripažinimo procedūros“ (MRP) dalį.
Prašymas dėl leidimo prekiauti nauju vaistu farmacijos kompanijoms yra labai brangus. Pavyzdžiui, paraiškos dėl visiškai naujos veikliosios medžiagos tvarkymas EMA paprasčiausiu atveju kainuoja apie 260,000 XNUMX eurų.
Standartinis leidimas
Kai kurie vaistai parduodami su standartine rinkodaros teise: Tai ne naujai sukurti preparatai, o tie, kurių gamyba grindžiama tam tikromis įstatymų leidėjo nustatytomis monografijomis. Be to, šie vaistiniai preparatai neturi kelti pavojaus žmonėms ar gyvūnams. Monografijoje (pvz., 250 mg paracetamolio žvakučių) atitinkamo preparato sudėtis ir dozavimas yra tiksliai apibrėžti – kaip ir taikymo sritis.
Pavyzdžiui, vaistininkai taip pat gali paruošti ir parduoti druskos tirpalą pagal atitinkamos farmakopėjos monografijos instrukcijas. Tačiau apie tokio standartinio leidimo naudojimą jie turi deklaruoti reguliavimo institucijai ir kompetentingai valstybės institucijai.
Kiti vaistų leidimų išdavimo būdai
Be įprastinės autorizacijos procedūros, ES taip pat siūlo galimybes naujus vaistus pateikti anksčiau nei įprastai. Tai ne tik pagreitintos prieigos teisės. Atvirkščiai, yra įvairių būdų užtikrinti, kad pacientai gautų naudos iš veikliųjų medžiagų net ir be tradicinio vaisto patvirtinimo. Ekspertai kalba apie vadinamuosius adaptacinius kelius:
Sunkumų programos (naudojimas labdara)
Čia labai specifiniai pacientai gauna vaistus, kurie iš tikrųjų vis dar yra klinikiniai tyrimai. Būtina sąlyga yra tai, kad nėra kito gydymo galimybės ir pacientas negalėtų dalyvauti atitinkamame šio vaisto tyrime. Šios išimtys turi būti taikomos kiekvienam pacientui atskirai.
Sąlyginis patvirtinimas (sąlyginis patvirtinimas)
- Sąlyginis rinkodaros leidimas galioja ribotą laiką.
- Gamintojas turi pateikti trūkstamus įrodymus, reikalingus reguliariam leidimui prekiauti
Sąlyginis patvirtinimas naudojamas pandemijos atveju, pavyzdžiui, siekiant greitai pateikti tinkamą vaistą nuo infekcinės ligos.
Vaistų patvirtinimas išskirtinėmis aplinkybėmis (patvirtinimas išskirtinėmis aplinkybėmis)
Ši speciali procedūra taikoma, pavyzdžiui, retoms ligoms gydyti. Kadangi pacientų yra labai nedaug, farmacijos įmonė negali pateikti kitu atveju tyrimams reikalingų duomenų kiekio. Tačiau su tokio tipo vaistų patvirtinimu gamintojas paprastai turi kasmet tikrinti, ar yra naujų duomenų ir išvadų.
Paspartintas vaistų patvirtinimas (pagreitintas įvertinimas)
Čia patvirtinimo dokumentus greičiau peržiūri ir įvertina atsakingas EMA komitetas – per 150 dienų vietoj įprastų 210. Toks kelias įmanomas, jei yra perspektyvi veiklioji medžiaga ligai, kuri dar nebuvo tinkamai gydoma.
Prioritetiniai vaistai (PRIME)
Nuolatinė apžvalga
Skubiai reikalingų vaistinių preparatų ir vakcinų atveju EMA gali, kaip jau minėta, patvirtinti veikliąsias medžiagas „sąlygiškai“ arba bendradarbiauti su gamintojais ankstyvoje stadijoje prieš galutinį patvirtinimą. Svarbiais atvejais dar prieš patvirtinant pradedama vadinamoji nuolatinė peržiūros procedūra. Ekspertai įvertina esamus duomenis prieš gamintojui pateikdami tvirtinti visus kitus susijusius dokumentus. Be to, jie nuolat peržiūri visus naujus tolesnių tyrimų rezultatus.
Pavyzdžiui, EMA taikė slenkančią peržiūros procedūrą virusinio vaisto Remdesivir sąlyginiam patvirtinimui koronaviruso pandemijos metu. Vykdydami koronaviruso vakcinų patvirtinimo procesą, ekspertai taip pat peržiūrėjo jau turimus rezultatus, o vėliau gautus vykstančių III fazės tyrimų metu.
Vaistai vaikams
Nauji vaistai paprastai atliekami keliuose tyrimuose, kol jie bus pateikti į rinką. Tačiau vienai pacientų grupei jau seniai buvo skiriama mažiau tyrimų: vaikai ir paaugliai. Nepilnamečiams gydyti suaugusiems išbandytų vaistų dozės dažnai būdavo tiesiog sumažinamos.
Nepilnamečių patvirtinimo testai yra prasmingi, nes vaikų ir paauglių organizmas į narkotikus reaguoja skirtingai nei suaugusiųjų. Todėl veiksmingumas ir toleravimas gali skirtis. Todėl dozę paprastai reikia koreguoti nepilnamečiams. Daugeliu atvejų vaikams skirtiems vaistams taip pat reikalinga kitokia dozavimo forma – pavyzdžiui, lašai ar milteliai vietoj didelių tablečių, kurias gauna suaugusieji.
Augaliniai vaistai
Kuriant naujus augalinius vaistus (fitoterapinius preparatus), sunku įrodyti veiksmingumą, kaip reikalaujama atliekant klinikinius tyrimus:
Nors cheminiuose vaistuose paprastai yra ne daugiau kaip viena ar dvi grynos medžiagos, kiekvienas augalas gamina veikliųjų medžiagų mišinį. Daugeliu atvejų šis mišinys skiriasi ir skirtingose augalo dalyse. Pavyzdžiui, dilgėlių žolė gali turėti įtakos inkstams, o dilgėlių šaknis – prostatos hormonų apykaitai. Be to, šie veikliųjų medžiagų mišiniai labai skiriasi priklausomai nuo augalo kilmės ir paruošimo, o tai taip pat turi įtakos jų efektyvumui.
Kadangi E komisijos monografijos nebuvo atnaujintos nuo 1994 m., vietoj jų dabar naudojamos Žolinių vaistinių preparatų komiteto (HMPC) monografijos. Tai Europos vaistų agentūros komitetas, atsakingas už augalinius vaistus. Ji yra atsakinga už mokslinį tokių vaistų įvertinimą.
Tradicinius augalinius vaistus reikia skirti nuo šiuolaikinių vaistažolių: vietoj leidimo čia reikalinga registracija. Daugiau apie tai kitame skyriuje.
Registracija vietoj įgaliojimo
Tradiciniams augaliniams vaistams, kaip ir homeopatiniams preparatams, kaip „specialiosioms terapinėms indikacijoms“ netaikoma prievolė gauti rinkodaros leidimą. Vietoj to, jie reikalauja registracijos:
Kaip ir išduodant „įprastų“ vaistinių preparatų leidimą, turi būti pateikti homeopatinio ar tradicinio augalinio vaisto saugumo ir tinkamos farmacinės kokybės įrodymai.
Kita vertus, klinikiniai tyrimai, įrodantys veiksmingumą, kaip reikalaujama pagal tradicinių vaistų patvirtinimą, nėra būtini nei homeopatiniams, nei tradiciniams augaliniams vaistams, kuriuos įmonė parduoda.
Skirtingai nuo tradicinių vaistų, naudojamų tradicinėje medicinoje, alternatyvioms priemonėms paprastai trūksta išsamių mokslinių įrodymų apie veiksmingumą, ypač dėl to, kad nereikia sudėtingos vaistų patvirtinimo procedūros.