Alzheimerio liga: priežastys

Patogenezė (ligos vystymasis)

Priežastis Alzheimerio liga nežinoma. Aptariami genetiniai ir medžiagų apykaitos sutrikimai, taip pat lėtos virusinės infekcijos (centrinės nervų sistema (CNS), kuris yra susijęs su itin ilgu inkubaciniu periodu (laikas nuo patogeno patekimo į organizmą ir pirmųjų simptomų atsiradimo)). Toksiški, infekciniai ir imunologiniai veiksniai taip pat laikomi galimomis priežastimis smegenys nukentėjusių pacientų, tam tikrų baltymų nuosėdos molekulės - amiloidinės plokštelės (beta-amiloidinės plokštelės) - po mirties gali būti nustatomos skrodimo būdu. Tai daro neigiamą įtaką nervai ir sužadinimo perdavimas siųstuvais. Be to, ląstelių energijos tiekimas smegenys yra sutrikusi. Panašu, kad priežastis yra nedidelis baltymo fragmentas, vadinamas beta-amiloidu. mitochondrijos (elementų elektrinės) susideda iš maždaug 1,500 skirtingų baltymai. Jie turi migruoti į mitochondrijos kad jie galėtų ten dirbti. Šis importas vyksta naudojant vadinamąją signalo seką, kuri yra maži baltymų fragmentai, kurie kontrabanda mitochondrijos. Po importo, ty įvedus tą patį, signalo seka paprastai pašalinama. Dabar įrodyta, kad baltymo fragmentas beta-amiloidas neleidžia mitochondrijoms pašalinti šių signalo sekų. Dėl to mitochondrijos gali tik veikti energijos apykaita ribotai. Kitas svarbus patogenezės mechanizmas Alzheimerio liga vaidina neurotransmiteris glutamatas, kurio pagaminama per daug, kai kaupiasi didelis beta-amiloido kiekis smegenys. Glutamatas kontroliuoja apie 70% visų nervinių ląstelių ir užtikrina tai mokymasis ir atmintis gali vykti procesai. Į Alzheimerio liga pacientų, glutamatas koncentracija tarp nervai yra visam laikui padidėjęs, ty nervinės ląstelės yra nuolat jaudinamos ir praranda savo gebėjimą veikti. Tai žinoma hiperinsulinizmas (padidėjo koncentracija hormono insulinas viduje kraujas virš normos lygio) - rasta diabetas cukrinis diabetas, 2 tipo - padidina beta-amiloido kiekį kraujo plazmoje. Į Alzheimerio liga, smegenyse yra amiloido nuosėdų. Todėl ryšys tarp hiperinsulinizmas o vėliau prasidėjęs Alzheimerio liga hipotezuojama liga. Atrodo, kad amiloidinė patologija tik pagreitina neurodegeneracijos procesą. Kiti neurodegeneraciniai procesai, kuriuos galima aptikti naudojant neurodegeneracijos žymenis, tikriausiai yra lemiami. Pacientai, turintys amiloido patologiją ir pastebimus neurodegeneracinius žymenis, paženklėjus pažangiai, pastebimai progresavo. Tačiau taip pat galima aptikti pacientus, kuriems nėra amiloidinės patologijos su AD, ir visi jie turėjo patologinius neurodegeneracijos žymenis. Ketvirtadalis visų pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus demencija smegenyse apskritai neturi plačių amiloido nuosėdų. 4 chromosomoje esant genetinio rizikos faktoriaus ApoE-ε19 aleliui, jų dalis siekė vos trečdalį. Nauji tyrimų rezultatai rodo, kad ilgieji siūlai, susidedantys iš daugybės šimtų ß-amiloido molekulės o pačios plokštelės mažiau kenkia smegenims. Priešingai, ß-amiloidas molekulės stabiliai laikomi kartu, nes oligomerai atrodo kritiški: šie oligomerai sukelia žymiai didesnius neuronų funkcinius sutrikimus, nes jie formuoja mažesnes nuosėdas pačiuose neuronuose. Kitas svarbus vaidmuo kuriant Alzheimerio liga liga gali turėti peptidą aeta-amiloidą (sinonimas: amiloidas-η; tariamas: A (myloidas) -Aeta), kuris lėtina neuronų stimuliaciją. Šis atradimas yra reikšmingas, nes vaisto slopinimas beta-sekretazei lemia beta-amiloido sumažėjimą, bet tuo pačiu ir didžiulę aeta-amiloido perprodukciją. Tai būtų tada vadovauti į neuronų veiklos, taigi ir smegenų funkcijos, sutrikimą. Tuo tarpu buvo įrodytas tiesioginis toksinis ß-amiloido poveikis: aktyvuojantis neurotransmiteris (pasiuntinys) glutamatas nėra transportuojamas toliau nuo sinapsinis plyšys pakankamai greitai; kad padidėtų neuronų patologinis sužadinimas. Tau baltymai, kurie ligos metu plinta tarpusavyje sujungtuose smegenų regionuose, atrodo, yra lemiami ligos progresavimui demencija. Tau PET tyrimas parodė, kad kuo sunkesnė tau patologija, tuo ryškesni pacientų klinikiniai simptomai.

Etiologija (priežastys)

Biografinės priežastys

Genetinės naštos pirmojo laipsnio giminaičiai; tačiau vis tiek tam įtakos turi ir antrojo bei trečiojo laipsnio giminaičiai

  • Genų rizika priklauso nuo genų polimorfizmų:
    • Genai / SNP (vieno nukleotido polimorfizmas; anglų kalba: vieno nukleotido polimorfizmas):
      • Genai: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
      • SNP: rs429358 genas APOE
        • Alelio žvaigždynas: CT (vienas ApoE4 alelis) (3 kartus).
        • Alelių žvaigždynas: CC (du ApoE4 aleliai).
      • SNP: rs7412 genas APOE
        • Alelio žvaigždynas: CT (vienas ApoE2 alelis).
        • Alelio žvaigždynas: CC (du ApoE2 aleliai)
      • SNP: rs11136000 CLU genas.
        • Alelio žvaigždynas: AG (0.84 karto sumažėjo Alzheimerio ligos rizika Europos populiacijose).
        • Alelio žvaigždynas: AA (0.84 karto sumažėjo Alzheimerio ligos rizika Europos populiacijose).
      • SNP: rs10519262 intergeniniame regione.
        • Alelio žvaigždynas: AG (1.9 karto).
        • Alelio žvaigždynas: AA (> 1.9 karto)
      • SNP: rs5848 geno GRN
        • Alelio žvaigždynas: TT (1.36 karto).
      • SNP: rs5963409 geno OTC
        • Alelio žvaigždynas: AG (1.19 karto).
        • Alelio žvaigždynas: AA (1.19 karto)
      • SNP: rs3025786 geno PSEN1
        • Alelio žvaigždynas: CT (šiek tiek sumažina Alzheimerio riziką, jei yra ApoE4).
        • Alelio žvaigždynas: CC (šiek tiek sumažina Alzheimerio ligos riziką, kai yra Apoe4).
      • SNP: rs597668 intergeniniame regione.
        • Alelio žvaigždynas: CT (1.18 karto).
        • Alelio žvaigždynas: CC (1.39 karto)
      • SNP: rs744373 intergeniniame regione.
        • Alelio žvaigždynas: CT (1.13 karto).
        • Alelio žvaigždynas: CC (1.28 karto)
    • Genetinė liga
      • Ankstyvoji arba vėlyvoji Alzheimerio liga: PSEN1, PSEN2 ir APP genuose yra daugiau nei 100 SNP, kurių rizikos aleliai kelia daugiau nei 90% riziką susirgti ankstyva ar vėlyva Alzheimerio liga - autosominio dominuojančio paveldėjimo kontekste.
  • Didesnis motinos amžius gimus (> 32 metai).
  • Gyvenimo amžius - didėjantis amžius (> 65 metų; eksponentinis augimas).
  • Žemas išsilavinimo lygis
  • Hormoniniai veiksniai
    • Estrogenų trūkumas smegenyse
    • Daugialypiškumas („keli gimdymai“): Moterims, turinčioms ≥ 5 vaikus, buvo 68% didesnė tikimybė susirgti šia liga nei palyginimo grupėje, kurioje buvo mažiau vaikų (šansų santykis [OR] = 1.68, 95% pasikliautinasis intervalas [PI] 1.04–2.72); moterų, turinčių daugiau nei vieną persileidimas turėjo maždaug pusę rizikos moterims, kurios niekada neturėjo abortas (AR = 0.43, 95% PI 0.24–0.76 1 persileidimas; ARBA 0.56, 95% PI 0.34–0.92, jei įvyko ≥ 2 persileidimai). IŠVADA: vidutiniškai padidėjęs estrogeno kiekis pirmąjį XNUMX m. Trimestrą nėštumas yra optimalaus diapazono ribose; vėliau nėštumo metu padidėja iki 40 kartų daugiau nei įprasta.
  • Profesijos - futbolininkai (profesionalūs futbolininkai: 5 kartus padidinta rizika dėl galvų susirgti Alzheimerio liga), regbio žaidėjai (Alzheimerio liga, demencija arba lėtinė trauminė encefalopatija (CTE)).

Elgesio priežastys

  • Mityba
    • Sočiųjų arba trans-sočiųjų riebalų suvartojimas (riebalų yra, pavyzdžiui, margarinoje).
    • Mažai vartojant vaisių, daržovių, žuvies ir daug omega-3 turinčių aliejų, padidėja demencijos ir Alzheimerio ligos rizika, ypač ApoE-ε4 nešiotojams.
    • Mikroelementų trūkumas (gyvybiškai svarbios medžiagos) - žr. Prevencija naudojant mikroelementus.
  • Stimuliatorių vartojimas
    • Alkoholis - net ir nedaug vartojant alkoholio - moterys <20 g ir vyrai <35 g per dieną - turi neurodegeneracinį poveikį!
    • Tabakas (rūkymas); padidėjusi rizika dėl rūkymo, ypač ryški ApoE-ε4 nešiotojams.
  • Fizinė veikla
    • Mažas arba nepakankamas fizinis aktyvumas (didžiausią įtaką Alzheimerio paplitimui turi 21%).
  • Psichosocialinė situacija
    • Psichosocialiniai stresoriai, sukeliantys kognityvinę perkrovą.
  • Antsvoris (KMI ≥ 25; nutukimas) (vidutinio amžiaus).

Su ligomis susijusios priežastys

  • Apopleksija (insultas)
  • Depresija?
    • Depresija siejama su dviguba rizika susirgti Alzheimerio demencija
    • Depresija gali būti prodrominis Alzheimerio ligos simptomas (simptomas, rodantis ligą), o ne jos priežastis
  • Diabetas 2 tipo cukrinis diabetas (insulinas pasipriešinimas).
  • HSV-1 infekcija (pūslelinė simplex virusas) - padvigubina Alzheimerio ligos riziką.
  • Hipertenzija (padidėjęs kraujospūdis)
  • Hipotirozė (hipotirozė)
  • Metabolinis sindromas

Laboratorinės diagnozės - nepriklausomi laboratoriniai parametrai rizikos veiksniai.

  • ApoE-ε4 alelis 19 chromosomoje - maždaug nuo dešimties iki dvylikos kartų padidėjo silpnaprotystės rizika tarp asmenų, turinčių du apolipoproteino E4 alelius (ApoE4).
  • Hipercholesterolemija: MTL cholesterolio kiekis pakilimas.
    • Perspektyviniai tyrimai rodo, kad aukštas vidutinio amžiaus cholesterolio kiekis serume ir ApoE4 kartu padidina Alzheimerio ligos riziką
    • Genetiškai susijęs padidėjęs cholesterolio kiekį reikšmingai prisideda prie ankstyvos autosominės dominuojančios Alzheimerio ligos (EOAD) atsiradimo; be ApoE genų, genas koduojantis apolipoproteiną B (ApoB), atrodo, yra aktualus. Pastaba: ApoB yra esminis komponentas MTL cholesterolio kiekis.
  • Hiperhomocisteinemija

Vaistas

  • Benzodiazepinai - yra susijęs su 51% padidėjusiu Alzheimerio ligos dažniu, kai skiriama daugiau kaip 91 paros dozė. Kohortiniame tyrime, kuriame dalyvavo daugiau nei 4700 dalyvių, vaistų vartojimas per 10 metų prieš pradedant tyrimą buvo patikimai nustatytas iš receptų duomenų ir dalyvių pažintinės veiklos rezultatai buvo vertinami kas 2 metus. Tyrimo dalyviai tyrimo pradžioje buvo vidutiniškai 74 metų amžiaus. Tyrimo planas rodo, kad demencija skatina benzodiazepinų vartojimą, o ne atvirkščiai.
  • Diuretikai, vaistai nuo epilepsijos ar AKF inhibitoriai - tai gali sukelti vaistų sukeltą hiponatremiją (natrio trūkumą), dėl kurios atsiranda antrinė demencija
  • Hormonų pašalinimas terapija (HAT; sinonimai: hormonų abliacija; anglų androgenų trūkumo terapija, ADT; hormonų terapija, sulaikanti vyriškąjį lytinį hormoną testosteronas); daugialypė analizė: rizika padidėjo 66%.
  • Protonų siurblio inhibitoriai (PPI; rūgšties blokatoriai) pagyvenusiems pacientams.

Poveikis aplinkai - intoksikacijos (apsinuodijimai).

  • Aliuminis? ; kontra
  • Oro teršalai: kietosios dalelės (PM2.5) - 13% padidėjusi ligų rizika, kai 5 µg / m3 padidėja kietųjų dalelių kiekis gyvenamojoje vietoje (pavojaus santykis 1.13; 1.12–1.14); asociacija buvo dozė- priklauso nuo PM2.5 koncentracija 16 µg / m3.
  • Varis.
  • Manganas