Piktybinė melanoma: vaistų terapija

Terapiniai tikslai

  • Prognozės pagerėjimas
  • Paliatyvus

Terapijos rekomendacijos [S3 gairės]

  • Pirma eilė terapija: ekscizija toto metu (visas chirurginis naviko pašalinimas, ty saugaus atstumo išlaikymas).
  • Terapija lokoregioninei metastazei (III stadija) [S3 gairė].
    • Palydovas ir tranzitas metastazių (regioninės naviko metastazės, susidariusios daugiau kaip 2 cm atstumu nuo pirminio naviko ir esančios drenuojančiuose limfos kanaluose): jei yra R0 rezekcijos galimybė (nėra likusio naviko) → chirurginis palydovų ir tranzito metastazių gydymas.
    • Limfa mazgas metastazių: Užkrėtimas sargybinis limfmazgis kai maksimalus metastazių skersmuo gali būti 0.1 mm, turėtų būti siūloma nuo 1.0 mm limfa mazgo skrodimasPastaba:melanoma-specifinis išgyvenimas lieka nepakitęs (si. u. „Chirurginis terapija).
  • II etapas (IIA, IIB, IIC): adjuvantas sisteminė terapija.
  • III etapas (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): vaistai, anksčiau sėkmingai naudojami IV stadijoje, dabar gavo patvirtinimą dėl III stadijos pagalbinės situacijos (kaip pagalbinė / papildoma ar palaikomoji sistemos terapija):
    • Pacientams, sergantiems AJCC 2017 naviko III AD stadijoje, turėtų būti pasiūlytas adjuvantinis gydymas anti-PD1 antikūnais.
    • Pacientams, sergantiems AJCC 2017 naviko III AD stadijoje, kuriems yra BRAF V600E arba V600K mutacija, turėtų būti pasiūlytas adjuvantinis gydymas BRAF ir MEK inhibitoriais.
      • Dabrafenibas + trametinibas
      • Nivolumabas
      • Pembrolizumabas
  • IV etapas (tolimas metastazių dabar): chirurgija, radioterapija (radiatio), pagalbinis nivolumabas, chemoterapija, kombinuota chemo-imunoterapija ir „Tikslinė terapija“.
    • Pacientams, sergantiems AJCC 2017 m. IV stadijos naviku (NED), turėtų būti pasiūlytas adjuvantinis gydymas anti-PD1 antikūnais.
    • BRAF V600 mutacijos atveju gydymas BRAF inhibitoriumi kartu su MEK inhibitoriumi arba kontrolinio taško inhibitorių terapija (PD-1 monoterapija arba PD1 + CTLA-4 antikūnų terapija). Šiuo metu nėra duomenų apie geriausią nuoseklų BRAF / MEK inhibitorių ir kontrolinių punktų inhibitorių gydymą.
    • Esant c-KIT inhibitoriams jautriai c-KIT mutacijai, c-KIT kinazės inhibitorius4 yra tikslingo gydymo galimybė po nesėkmingos imunoterapijos kontrolinio punkto inhibitoriais.
    • In melanoma pacientams, kuriems yra nerezekuojamų metastazių (dukteriniai navikai, kurių chirurginiu būdu pašalinti negalima), reikia įvertinti imunoterapijos su kontrolinio punkto inhibitoriais galimybę. Šiame kontekste PD-1 antikūnai arba jų derinys su ipilimumabas yra pranašesni už monoterapiją ipilimumabu pagal išgyvenamumą be progresavimo (išgyvenamumas be ligos progresavimo). Be to, PD-1 antikūnai monoterapijoje yra pranašesni už ipilimumabas viso išgyvenamumo.
      • Visiška remisija įvyksta maždaug trims iš keturių melanoma pacientų, gydomų PD-1 inhibitoriais, tai reiškia, kad po 3 metų jie nebepasikartoja, ty pacientas sumušė Vėžys su didele tikimybe. Kai pasikartojo (pasikartojo liga), visiškos remisijos dažnis buvo maždaug 4 kartus mažesnis nei pirmą kartą bandant gydyti.
    • Jei geresnės terapinės schemos (BRAF / MEK inhibitoriai arba PD-1 antikūnai) nėra galimybė, monochemoterapija su dakarbazinas melanoma sergantiems pacientams, kuriems yra nerezekuojamos metastazės, gali būti siūloma kaip nustatyta sistemos terapija.
  • Neveikimas: sistemos terapija (žr. Toliau):
    • Nivolumabas
    • Pembrolizumabas
    • Ipilimumabas
    • Dabrafenibas + trametinibas
    • Enkorafenibas + binimetinibas
    • Nivolumabas + ipilimumabas
    • Vemurafenibas + kobimetinibas
    • (T-VEC) *

* Intratumoralinė (į naviką) injekcija gali sukelti antrinį sisteminį poveikį. Citostatiniai vaistai vartojami piktybinei melanomai esant šioms indikacijoms:

  • Neveikiantys pasikartojantys navikai (naviko pasikartojimas).
  • Neveikiančios regioninės metastazės (dukteriniai navikai).
  • Tolimos metastazės

Pažengusiai piktybinei melanomai naudojami šie režimai:

  • BHD režimas su BCNU, hidroksiurėja ir DTIC.
  • BOLD režimas su bleomicinu, vinkristinu, CCNU, DTIC
  • DVP režimas su DTIC, vindesinu ir cisplatina.
  • CarboTax režimas su karboplatina ir paklitakselio.
  • GemTreo režimas kartu su gemcitabinu ir treosulfanu

Be to, naudojami: Dakarbazinas, temozolomidas (TMZ), fotemustinas.

Pacientai su pažengusiais piktybinė melanoma (IV etapas) vienodai naudingas pirmosios eilės gydymas taikiniu (žr. toliau) arba imunoterapija, palyginti su chemoterapija (pažiūrėkite aukščiau). Buvo žymiai geresnis bendras išgyvenamumas vartojant BRAF / MEK ar kontrolinio taško inhibitorius (išgyvenamumas 31% didesnis). Čia nepateikiama išsami informacija apie veikliąsias medžiagas ir dozes, nes terapijos režimai nuolat keičiami. Kiti terapiniai metodai („tikslinė terapija“).

  • BRaf inhibitoriai, CTLA-4 antikūnai:
    • Vemurafenibas (selektyvus onkogeno B-Raf, serino / treonino kinazės inhibitorius) - vaistas trukdo melanomų signaliniams keliams. Pusėje visų melanomų yra BRAF mutacija genas. Tai įjungia signalizavimo kelią, dėl kurio ląstelė dalijasi nepažeista. „Vemurafenibas nukreipta į šią mutaciją ir išjungia signalizavimo kelią [veiklioji medžiaga, patvirtinta ES nuo 2012 m. vasario mėn.]. Dabrafenibas yra dar vienas prieinamas agentas. Įspėjimas apie vemurafenibą:
      • Gali skatinti lėtinė limfoleukemija (CLL).
      • Sunkių radiacinių sužalojimų atvejai pacientams, kuriems buvo taikoma radioterapija prieš gydymą vemurafenibu, jo metu ar iškart po jo
    • Dabrafenibas (BRAF kinazės inhibitorius; pacientams, kuriems melanomos ląstelėje yra specifinis genetinis pakitimas (B-RAF mutacija). Indikacija: nerezekuojama arba metastazavusi melanoma.
    • Ipilimumabas (blokuoja baltymą CTLA-4 (citotoksinį T-limfocitų antigeną-4), kuris mažina T ląstelių aktyvumą) - Indikacija: išplitusi (neaktyvi arba metastazavusi) melanoma.
    • MAPK kelio inhibitorius trametinibas yra naudojamas pažengusiai ar metastazavusiai melanomai su BRAF V600 mutacija kaip monoterapija arba kartu su dabrafenibas.
    • Kobimetinibas (kinazės inhibitorius iš MEK inhibitorių grupės) buvo patvirtintas nuo 2015 m. lapkričio mėn. kartu su vemurafenibas pažengusiems gydyti piktybinė melanoma, suaugusiesiems, sergantiems metastazavusia ar neveikiančia melanoma su BRAF V600 mutacija. Raudona ranka: didelių kraujavimo reiškinių (įskaitant intrakranijinį ir kraujavimas iš virškinimo trakto) ir padidėjo kreatino fosfokinazės (CPK) lygis ir rabdomiolizė gydant kobimetinibas.
  • PD-1 imuninės kontrolės taško inhibitoriai (gydymas anti-PD-1):
    • Nivolumabas - indikacijos:
      • Suaugusiems pacientams, sergantiems pažengusia (nerezekuojančia ar metastazavusia) melanoma, neatsižvelgiant į BRAF mutacijos būklę. Neapdoroti pacientai, turintys laukinio tipo BRAF V600 naviką, gydydami nivolumabas.
      • Adjuvantinis melanomos gydymas limfa mazgų įsitraukimas ar metastazės po pilnos suaugusiųjų rezekcijos.
    • Šalutiniai poveikiai: Nuovargis (24.8%), niežulys (17%), viduriavimas (13%), egzantema (13%), pykinimas (12%).
    • Pembrolizumabas - vyresni nei 60 metų pacientai reaguoja geriau nei jaunesni - indikacijos:
      • Pažengusių, neaktyvių ar jau metastazavusių pacientų gydymui piktybinė melanoma.
      • Monoterapijai melanomos adjuvantiniam gydymui III naviko stadijoje su limfmazgių dalyvavimu po pilnos suaugusiųjų rezekcijos.
      • Klinikiniu gydymo sėkmės žymekliu iki šiol nustatyta tik vitiligo / baltųjų dėmių liga (galbūt kartu su leukotrichija / plaukai ant veido, vadovas ir kūnas).
  • PD-1 derinys („užprogramuotas 1 ląstelės mirties baltymas“) antikūnų terapija su CTLA4 („su citotoksiniais T-limfocitais susijęs baltymas 4“) inhibitoriumi nustatyta, kad ipilimumabas yra pranašesnis už išgyvenamumą be progresavimo.
  • Taip pat žiūrėkite skyriuje „Tolesnė terapija.

Šalutinis BRAF slopinimo poveikis: artralgijos (sąnarių skausmas), plykimas (plaukų slinkimas), egzantema (bėrimas), nuovargis (nuovargis), fotojautrumas, pykinimas ir niežulys; papilomos ir plokščialąstelinės karcinomos.

Kitos nuorodos

  • 25 mėnesių trukmės interferono α-2b (IFN) vartojimas yra geresnis už tik 13 mėnesių skiriant didesnes dozes pacientams, sergantiems odos melanoma (ypač opuota melanoma).
  • Melanoma sergantys pacientai (4 stadija) su smegenys metastazės: pacientai, kuriems buvo taikoma kontrolinė blokuota imunoterapija, išgyveno vidutiniškai daugiau nei dvigubai ilgiau nei tie, kurie negydė imunoterapijos (12.4 ir 5.2 mėnesio); 5 metų išgyvenamumas taip pat buvo geresnis - 28.1%, palyginti su 11.1% tiems, kuriems nebuvo taikoma imunoterapija.
  • Kombinuotas gydymas su kontrolinio punkto inhibitoriais nivolumabas ir ipilimumabas taip pat veiksmingas smegenys metastazės pacientams, sergantiems piktybine melanoma. Nivolumabas jungiasi prie PD-1 receptoriaus, o ipilimumabas - prie baltymo CTLA-4; taigi abu neleidžia auglio ląstelėms pabėgti nuo T ląstelių atakos. Iš pradžių gydymas buvo atliktas iki 4 ciklų kartu vartojant nivolumabą ir ipilimumabą, o tada gydymas buvo tęsiamas nivolumabu, kol navikas progresavo. Rezultatai: Po 6 mėnesių 64% ir po 9 mėnesių 60% pacientų nepasikartojo. Išgyvenamumas buvo atitinkamai 92 ir 83%, o autoriai apskaičiavo, kad vienerių metų išgyvenamumas gali siekti net 1%. Paskelbimo metu vidutinis stebėjimo laikas buvo 82 mėnesių.
  • Kokybės ir efektyvumo institutas Graikijoje Sveikata Priežiūra (IQWiG): dabrafenibas ir trametinibas yra susijęs su ilgesniu išgyvenimu ir mažiau ar vėliau pasikartojančiais. Dabrafenibas plius trametinibas yra patvirtintas pagalbiniam suaugusiųjų, sergančių III stadijos melanoma, BRAF V600 mutacija gydymui po visiškos rezekcijos, chirurginio sergančio audinio pašalinimo.
  • KEYNOTE-001: 5 metų duomenys patvirtina ilgalaikį priešnavikinį aktyvumą ir toleravimą pembrolizumab sergant pažengusia melanoma. Visoje populiacijoje visišką atsaką pasiekė 16%, dalinį - 24%; negydyti pacientai 25% atvejų pasiekė visišką atsaką, o 27% - dalinį atsaką. Atliekant vertinimą, 89 ir 92% pacientų, kuriems pasireiškė visiškas atsakas, jis vis dar vyko.