fonas
Žmogaus organizmas turi keletą mechanizmų, skirtų metabolizuoti endogenines ir svetimas medžiagas. Vienas iš šių mechanizmų yra gliukuroninimas, kuris pirmiausia atsiranda kepenys. Šiame procese fermentai (enzimai) iš UDP-gliukuronosiltransferazių (UGT) superšeimos perneša gliukurono rūgšties molekulę iš UDP-gliukurono rūgšties į substratą. Naudojant acetaminofeną kaip pavyzdį, alkoholiai, fenoliai, karboksirūgštys, aminai ir tiolai yra priimami kaip reakcijos substratai. Be endogeninių substratų, tokių kaip bilirubinas, tulžis rūgštys, tiroksinas, steroidai ir vitaminai, daugelis farmacijos agentų taip pat yra gliukuroninti. Šios metabolinės reakcijos tikslas yra inaktyvuoti substratus ir juos pagaminti vanduo- tirpus, kad jie galėtų geriau išsiskirti kepenys ir inkstas.
Simptomai
Meulengracht liga (sinonimas: Gilberto sindromas) yra lengva nekonjuguota hiperbilirubinemija, pasireiškianti 3–10% gyventojų. Jis pasireiškia kaip padidėjęs kraujas bilirubinas lygius ir gali sukelti gelta pageltus oda ir akimis, o tai gali labai sunerimti asmenis ir šeimos narius prieš diagnozę. Skirtingai nuo Criglerio-Najjaro sindromo, kuris yra sunkus, Meulengracht liga daugumoje leidinių apibūdinamas kaip gerybinis, besimptomis ir be komplikacijų. Tačiau sindromas taip pat siejamas su daugeliu nespecifinių skundų, tokių kaip nuovargis, nuotaikos sutrikimai, virškinimo sutrikimai, galvos skausmas ir žemiau pilvo skausmas, kurie gali turėti įtakos nukentėjusių asmenų gyvenimo kokybei. Todėl atskirais atvejais tai gali būti ne taip nekenksminga, kaip paprastai manoma. Mes nežinome, kaip moksliškai buvo nustatytas šių simptomų ir ligos ryšys.
Priežastys
Gilberto sindromo priežastis yra sumažėjęs UDP-gliukuronosiltransferazės UGT1A1 fermentų aktyvumas. Tai veda prie neadekvačios gliukuroninimas hemo skilimo produkto bilirubinas ir sumažėjęs išsiskyrimas per tulžis. Rezultatas yra padidėjusi bilirubino koncentracija kraujas ir, kai kuriais atvejais, gelta. Šiuo atveju padidėja nekonjuguotas (vadinamasis netiesioginis) bilirubinas. UGT1A1 yra vienintelis izofermentas, kuris konjuguoja bilirubiną. Bilirubino koncentracija gali būti padidėjusi pasninkavimas, fizinė veikla, stresas, liga ir mėnesinės, taigi didėja gelta. Bilirubinas yra hemo skilimo produktas, daugiausia susidarantis skiliant raudonai kraujas ląstelių. Mioglobinas raumenyse ir kai kurie fermentai (enzimai) taip pat yra hemo. Gilesnė sindromo priežastis yra geno variantai. Geriausiai žinomas variantas, kai į promotorių įterpiami du papildomi TA nukleotidai. Dėl to transkripcija sumažėja 70%. Be to, įtakos gali turėti ir kiti genetiniai ar įgyti faktoriai.
Diferencialinė diagnostika
Svarbiausias diagnostinis kriterijus yra padidėjęs bilirubino kiekis serume, kuris dažnai aptinkamas atsitiktinai a kraujo tyrimas. Daug kepenys ligos gali sukelti gelta, todėl jas reikia diagnozuoti.
Farmacinė reikšmė
Kadangi farmaciniai agentai taip pat yra konjuguoti ir inaktyvuoti per UGT1A1, galima tikėtis padidėjusios koncentracijos plazmoje, jei slopinimas yra slopinamas. Jei tai yra svarbus metabolizmo kelias, nepageidaujamas poveikis gali atsirasti. Tačiau šis reiškinys nebuvo tinkamai ištirtas. UGT1A1 substratai apima, pavyzdžiui, atorvastatinas, buprenorfinas, estradiolio, etinilestradiolis, gemfibrozilas, ibuprofenas, indinaviras, metabolitas irinotekanas, ketoprofenasir simvastatinas. Paracetamolis yra draudžiama vartoti Gilberto sindromą, atsižvelgiant į informaciją apie vaistą, nes kepenims toksinis metabolitas NAPQI gali susidaryti dažniau dėl nepakankamo gliukuroninimas. Tačiau klinikinė reikšmė yra prieštaringa. Kita vertus, yra gana neginčijama, kad citostatinis ir provaistas yra toksiškas irinotekanas padidėja pacientams, sergantiems Gilberto sindromu, nes pagrindinis metabolitas SN-38 yra gliukuronizuotas į atoksinius metabolitus. The dozė turi būti sumažintas ir stebimas kraujo kiekis. Irinotekanas yra patvirtintas metastazių gydymui dvitaškis Vėžys. Priemonės, kurios yra aktyvinamos, o ne inaktyvinamos gliukuroninimo būdu, yra retos. Tokiu atveju teoriškai galima tikėtis poveikio susilpnėjimo, nes aktyvus metabolitas nėra pakankamai susiformavęs. Kadangi mutageniniai ksenobiotikai taip pat detoksikuojami gliukuroninant, yra tikimybė, kad organizmas gali būti jiems labiau veikiamas. Galiausiai įrodyta, kad agentai, slopinantys UGT1A1 aktyvumą, tokie kaip ŽIV proteazės inhibitoriai atazanaviras ir indinaviras, gali sustiprinti ar net sukelti hiperbilirubinemiją.
Narkotikų gydymas
Paprastai terapija neskiriama, nes būklė yra laikomas gerybiniu. Minėti veiksniai (pasninkavimas, pratimas, stresas) gali būti iš dalies paveikta. Gydant vaistais gali būti svarstomi fermentų induktoriai. Reguliariai vartojamas dozė of fenobarbitalis sumažina hiperbilirubinemiją (dienos dozė 50-150 mg, nepažymėta). Rifampicinas taip pat gali būti tinkamas ir sėkmingai panaudotas nedideliame dviejų pacientų tyrime. Tačiau nepageidaujamas poveikis reikia tikėtis vartojant abu vaistus ir jie skiriami retai. Abi yra veiksmingos tik tol, kol jų imamasi. Mūsų nuomone, šių agentų yra per daug nepageidaujamas poveikis būti svarstoma gydant. Flavonoidas chrizinas (5,7-dihidroksiflavonas) gali sukelti UGT1A1 in vitro, tačiau jo svarba in vivo yra prieštaringa. Pranešama, kad chrizino galima rasti pasiflora žolė, be kita ko, parduodama kaip maistas papildyti kai kuriose šalyse. Iš esmės turėtų būti įmanoma selektyviai sukelti UGT1A1 sintetiniu agentu ar natūraliu produktu ir taip sumažinti hiperbilirubinemiją, turint nedaug neigiamo poveikio. Tokio vaisto šioje indikacijoje kol kas nėra.
Obuolys
Gilbertas ir Lereboullet aprašė šį reiškinį 1901 m., O Meulengracht vėl 1939 m. Vokiečių literatūroje jis dažnai vadinamas Meulengracht liga, tačiau angliškai kalbančiose šalyse - kaip Gilberto sindromas.
