Storosios žarnos vėžys (storosios žarnos karcinoma): priežastys

Patogenezė (ligos vystymasis)

Kolorektalinę karcinomą (CRC) galima patogenetiškai suskirstyti į tris kategorijas:

  • 70% pasitaiko atsitiktinai („adenomos-karcinomos seka“).
  • 20-30% dėl polimorfizmų ir genas lokusai su mažu skvarbumu kartu su įvairiais aplinkos veiksniai. Tai veda prie šeimos (poligeninės) CRC vystymosi.
  • Maždaug 5% visų CRC yra paveldimos kilmės.

Pirmtakiniai pažeidimai yra virškinimo trakto (virškinamojo trakto) adenomos (IEN), kurios po skirtingų laiko tarpų (nuo kelių mėnesių iki metų) gali išsivystyti į adenokarcinomas. Adenomos pagal PSO skirstomos į žemo laipsnio (LGIEN = žemo laipsnio intraepitelinė neoplazija) ir aukšto laipsnio (HGIEN = aukštos laipsnio intraepitelinė neoplazija) formas. Histologiškai adenomos skirstomos pagal šį augimo modelį:

  • Vamzdinės adenomos, turinčios> 80% vamzdelių formos medį (70-80% visų adenomų ir maždaug 90% adenomų <1 cm).
  • Villous adenomos (> 80% villous struktūros) arba tubulo-villous adenomos (20-80% villous porcijos) adenomos (iš viso apie 20% visų adenomų).

Be adenomos-karcinomos sekos, egzistuoja ir kiti sporadinės kancerogenezės keliai:

  • Dantyta kancerogenezė (pirmtako pažeidimas: „sėdimoji dantyta adenoma (SSA)“ [paprastai> 5 mm, plokščia pakelta ir išsidėsčiusi dešinėje dvitaškis] Pastaba: SSA yra gana sunku nustatyti endoskopiškai; todėl gali būti pagrindinė vadinamųjų intervalinių karcinomų priežastis.
  • Mišrus tipas, derinantis kitų dviejų kancerogeninių kelių molekulines genetines charakteristikas [pirmtako pažeidimai: „tradicinė dantyta adenoma (TSA)“ arba „villous“ adenoma].

Dauguma kolorektalinių karcinomų atsiranda per metus nuo adenomų - vadinamosios adenomos-karcinomos sekos. Atsakingas už mutacijų kaupimąsi (genetinės medžiagos pokyčius). Adenomos pikas atsiranda maždaug prieš 10 metų iki karcinomos atsiradimo. Didėjant adenomos dydžiui, didėja ir invazinės karcinomos išsivystymo rizika. Priežastys genas pakitimai, kurie galiausiai yra atsakingi už normalios žarnyno gleivinės ląstelės perėjimą į vėžinę ląstelę, paprastai negali būti tiksliai nustatyti. Tai daugialypis įvykis. Šeimos adenomatozei polipozei (FAP) būdinga nesuskaičiuojama daugybė polipai žarnyne. Šie FAP išsigimsta iki 100% (= įpareigoja ikivėžį), paprastai jau nuo 15-ųjų gyvenimo metų! Šia liga serga 1 iš 10,000 XNUMX žmonių. Pradžia kolorektalinio vėžio tyrimas įskaitant kolonoskopija jau nuo 10 metų. Svarbiausia yra su MUTYH susijusi polipozė (MAP) diferencinė diagnostika FAP. Fenotipas paprastai sutampa su AFAP; MAP taip pat turi labai didelę CRC riziką viso gyvenimo metu. Tačiau dėl autosominio recesyvinio paveldėjimo pacientų ir heterozigotinių nešiotojų vaikams yra tik maža ligų rizika. Diagnozuoti dažniausiai įmanoma tik atliekant molekulinius genetinius tyrimus. Žmonėms, kuriems nėra diagnozuotas polinkis į HNPCC (paveldimas nepolipozinis kolorektalinis Vėžys, taip pat žinomas kaip "Lyncho sindromas„; žr. žemiau), rizika susirgti kolorektaliniu vėžiu viršija 80 proc. Tačiau šios rizikos neįmanoma nustatyti padidėjusiu adenomų atsiradimu dvitaškis karcinomos HNPCC neišsivysto adenomos pagrindu ar polipai. Dėl šio fakto reikalinga sustiprinta patikros programa. Daugeliu atvejų šis polinkis įtariamas tik tada, kai taip pat turi ar turėjo jaunesnio amžiaus giminaičiai dvitaškis karcinoma. Pastaba: Šeimos grupavimas ne visada prilygsta genetinei rizikai. Atliekant CRC rizikos kontrolinį atvejį, šeimos istorija ir genetinės rizikos testas vienas kitą papildo numatydami. Iš pradžių nustebau, kad pacientai, kurių šeimos istorija yra teigiama, ir pacientai, turintys aukštą genetinės rizikos balą, mažai sutapo. Pacientai, turintys padidėjusį genetinės rizikos balą, taip pat turėję kitų kolorektalinės šeimos narių Vėžys turėjo 6 kartus didesnę CRC riziką. Mikrobiomas ir storosios žarnos vėžys

Papildoma metagenomų analizė rodo, kad kai kurie žarnyno bakterijos (įskaitant Fusobacterium nucleatum) gamina didesnį kiekį molekulės kurie gali būti atsakingi už kancerogenezę. Galima įrodyti „genetinį parašą“, kuriuo žarnyno flora of Vėžys pacientus ir sveikus asmenis buvo galima gerai atskirti: Ribų optimizavimo kreivė (AUROC), kurioje derinamas jautrumas ir specifiškumas, pasiekė 0.80 vertę (0.5 yra tikimybė, 1.0 tikrumas. Autoriai iš savo rezultatų taip pat padarė išvadą, kad padidėjusio antraeilis tulžies rūgštys iš CRC metagenomų rodo metabolinį ryšį tarp su vėžiu susijusių sunaikinti mikrobai ir riebus, daug mėsos dieta. Žarnyno bakterija Streptococcus gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) gali būti svarbus CRC vystymosi etiologinis komponentas. Antikūnai į SGG baltymai buvo dažniau aptinkami vieno tyrimo dalyvių, kuriems vėliau išsivystė kolorektalinis vėžys, nei tiems, kurie liko be vėžio. ŽPV infekcija ir išangės karcinoma

In išangės karcinoma (išangės vėžys), infekcija žmogaus papilomos virusu (ŽPV) yra priežastis 80–85 proc.

Etiologija (priežastys)

Biografinės priežastys

  • Genetinė našta
    • Vokietijos atvejo kontrolės tyrime DACHS, kuriame dalyvavo beveik 4,450 pacientų ir 3,480 sveikų kontrolinių grupių, nustatyta, kad 100 pavienių nukleotidų polimorfizmų (SNP), kurie, kaip žinoma, daro įtaką kolorektalinio vėžio rizikai, paaiškino tik 10–23% storosios žarnos vėžio rizikos, priklausomai nuo skaičiavimo metodas; tai rodo, kad didelę likutinę riziką gali lemti šeimos išmokto gyvenimo būdo apskaita.
    • Pirmojo laipsnio storosios žarnos vėžiu sergančių asmenų artimieji: 1.7–2.0 karto didesnė už gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio riziką nei vidutinis gyventojų skaičius
      • Viso gyvenimo rizika broliams ir seserims yra 7%, 1.7 karto didesnė už žmonių, neturinčių teigiamos šeimos istorijos, riziką; panaši pusbroliams ir seserims (rizika visam gyvenimui - 6%)
    • Storosios žarnos vėžiu sergančių pacientų antrojo laipsnio artimieji: padidėjo 1.3 karto
    • Pacientų, kuriems liga buvo jaunesnė nei 40 metų, artimieji: didžiausia rizika (rizikos santykis [HR], 2.53; 95% pasikliautinasis intervalas [PI], 1.7-3.79)
    • Genų rizika priklauso nuo genų polimorfizmų:
      • Genai / SNP (vieno nukleotido polimorfizmas; anglų kalba: vieno nukleotido polimorfizmas):
        • Genai: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
        • SNP: rs4779584 intergeniniame regione.
          • Alelio žvaigždynas: CT (1.23 karto).
          • Alelio žvaigždynas: TT (1.70 karto)
        • SNP: rs6983267 intergeniniame regione.
          • Alelio žvaigždynas: GT (1.39 karto).
          • Alelio žvaigždynas: GG (1.68 karto)
        • SNP: rs2273535 genas AURKA.
          • Alelio žvaigždynas: TT (1.5 karto).
        • SNP: rs4143094 geno GATA3
          • Alelio žvaigždynas: TT (1.39 karto rizika dėl raudonos mėsos vartojimo).
          • Alelio žvaigždynas: GT (1.17 karto didesnė rizika dėl raudonos mėsos vartojimo).
          • Alelio žvaigždynas: GG (maža gaubtinės žarnos vėžio nuo raudonos mėsos vartojimo).
        • SNP: rs7903146 ​​TCF7L2 gene.
          • Alelio žvaigždynas: CT (1.12 karto).
          • Alelio žvaigždynas: TT (1.25 karto)
        • SNP: rs4939827 SMAD7 gene.
          • Alelio žvaigždynas: CT (0.86 karto).
          • Alelio žvaigždynas: CC (0.73 karto)
    • Genetinės ligos
      • Šeiminė adenomatozinė polipozė (FAP); adenomatozės polipozės kolio (APC) geno mutacija; autosominis dominantas; ypač jei nukentėję asmenys buvo jaunesni nei 50 metų amžiaus! taip pat jei artimieji giminaičiai sirgtų kitomis vėžio formomis, pavyzdžiui, krūties karcinoma (krūties vėžys), kiaušidžių karcinoma (kiaušidžių vėžys) arba endometriumo karcinoma (gimdos vėžys)Polipai: Adenomos, nuo> 100 iki> 1,000 polipų; adenomos nuo 10 ir CRC nuo 20 metų; privalomas ikivėžinis (degeneracijos rizika palyginti didelė).
      • HNPCC (angl. „Hereditary Non Polyposis Storosios žarnos vėžys“; paveldima ne polipozinė kolorektalinė karcinoma; Lyncho sindromas; maždaug kas 500-as žmogus turi patogeninę mutaciją) autosominę dominantę (DNR gemalo linijos mutacija) fermentai (enzimai); vienas iš keturių genų MLH1, MSH2, MSH6 ir PMS2 rodo mutaciją); polipai: Adenomos, nuo vienos iki> 30 polipų; vidutinis amžius nustatant CRC diagnozę 40 metų. Be padidėjusios ankstyvos kolorektalinės vėžio rizikos, mutacijų nešėjai dažniau pasireiškia endometriumo ir kiaušidžių vėžysDermatologiniai navikai, tokie kaip riebalinės adenomos, taip pat gali būti susiję su HNPCC. Pastaba: Vidutinė rizika susirgti endometriumo vėžiu yra maždaug 45 metai.
      • Kiti polipozės sindromai:
        • Autosominis dominuojantis paveldėjimas: Gardnerio sindromas, Peutz-Jegherso sindromas, šeiminė nepilnamečių polipozė (FJP), Cowdeno sindromas, Turcot sindromas su polipoze.
        • Neaiškus paveldimumas: hiperplazinė polipozė [paveldimi virškinamojo trakto polipozės sindromai lemia maždaug 1% visų storosios žarnos vėžio atvejų]
  • Medicinos istorija:
    • Bet kokia histologiškai (naudojant smulkų audinį) aptikta adenoma reiškia padidėjusią gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio riziką. Tai ypač pasakytina apie:
      • Daugybinės (≥ 3) adenomos
      • Didelės (> 1 cm) adenomos
    • Sąlyga po krūties karcinomos (krūties vėžys).

Elgesio priežastys

  • Mityba
    • Daug vartojama raudonos mėsos, ty kiaulienos, jautienos, ėrienos, veršienos, avienos, arklio, avies, ožkos mėsos.
      • Raudoną mėsą klasifikuoja pasaulis Sveikata Organizacija (PSO) kaip „tikriausiai kancerogeninė žmonėms“, tai yra, kancerogeninė. Mėsos ir dešros produktai priskiriami vadinamajam „apibrėžtosios 1 grupės kancerogenui“ ir todėl yra kokybiškai, bet ne kiekybiškai palyginami su kancerogeniniais (vėžys sukeliantis) poveikis tabakas rūkymas. Mėsos produktai yra produktai, kurių mėsos komponentai buvo konservuoti ar pagerinti skonį perdirbimo metodais, pavyzdžiui, sūdymu, konservavimu, rūkymasarba fermentuojant: dešros, šaltas gabaliukai, kumpis, sūdyta jautiena, trūkčiojusi, ore džiovinta jautiena, mėsos konservai. Kasdien suvartojant 50 g perdirbtos mėsos (atitinka dvi dešros riekeles), rizika padidėja gaubtinės žarnos vėžio kasdien suvartoja 18 g raudonos mėsos - 100 proc.
      • Kiti tyrimai rodo geležies prarijus su mėsa, gali padidėti rizika, nes geležis gali skatinti kenksmingų nitrozo junginių susidarymą organizme. Raudonos mėsos arba perdirbtos mėsos vidurkis yra didesnis geležies kiekio nei naminiai paukščiai, todėl šio tyrimo metu jo vartojimas neturėjo įtakos kolorektalinio vėžio rizikai.
      • Kelių perspektyvinių kohortos tyrimų metaanalizė parodė padidėjusią gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio riziką vartojant labai daug jautienos ir ėrienos mėsos. Kiauliena nebuvo susijusi su padidėjusia vėžio rizika.
      • Tyrimai su žiurkėmis, sergančiomis chemiškai sukelta storosios žarnos karcinoma (chemiškai sukelta gaubtinės žarnos vėžio) vienodai parodė, kad dietiniai hemoglobinas (raudona kraujas pigmentas) ir raudona mėsa skatina žarnyno pažeidimus (audinių pažeidimus) kaip karcinomos (naviko) pirmtaką. Mechanizmas vis dar nežinomas, bet heme geležies turi katalizinį (pagreitinantį) poveikį endogeniniam (endogeniniam) kancerogeninių (vėžį skatinančių) nitrozo junginių susidarymui ir citotoksinių (ląsteles žalojančių) ir genotoksinių (genetiškai žalingų) formavimuisi. aldehidai lipidų peroksidacijos būdu riebalų rūgštys, sukuriant laisvuosius radikalus).
      • Hämeisen, bet ne neorganinė geležis, skatina ROS (reaktyviosios) gamybą deguonis rūšys, ROS) ir oksidacinės DNR pažeidimai HCEC ir CRC ląstelėse (HCEC = žmogaus storosios žarnos epitelio ląstelės / žmogaus gaubtinės žarnos ląstelės; CRC = kolorektalinė karcinoma / storosios žarnos ir tiesiosios žarnos vėžys).
      • Kiti tyrimai gyvūninius baltymus apibūdina kaip nepriklausomą rizikos veiksnį. Laikantis daug baltymų turinčių dietų, padidėjo baltymai, peptidai ir karbamido pereiti į storąją žarną. Kaip galutinis bakterijų metabolizmo produktas susidaro amonio jonai, kurie turi citotoksinį poveikį.
    • Per mažai žuvies; atvirkštinė žuvų vartojimo ir ligų rizikos koreliacija.
    • Per mažai vaisių ir daržovių
    • Heterocikliniai aromatiniai aminai (HAA) - jie susidaro tik pašildžius maistą (ypač mėsą ir žuvį) (> 150 ° C) ir laikomi kancerogeniniais. HAA vystosi daugiausia plutoje. Kuo mėsa labiau paruduoja, tuo daugiau susidaro HAA. Asmenims, vartojantiems daug HAA, yra 50 proc. Didesnė rizika susirgti storosios žarnos (storosios žarnos) polipais (adenomomis), kurie dažnai yra priešvėžiniai gaubtinės žarnos karcinomos (gaubtinės žarnos vėžio) pažeidimai.
    • dieta per daug riebalų (daug sočiųjų riebalų rūgštys gyvūninės kilmės ir polinesočiųjų riebalų rūgščių linolo rūgšties (omega-6 riebalų rūgščių), kurių yra dygminuose, saulėgrąžose ir kukurūzai aliejaus) ir mažai komplekso angliavandenių ir pluoštas.
    • Mikroelementų trūkumas (gyvybiškai svarbios medžiagos), įskaitant nepakankamą maisto tiekimą vitaminai C ir D, kalcis (kalcis suriša tokius promotorius kaip tulžies rūgštys) ir selenas; žr. Prevencija naudojant mikroelementus.
  • Stimuliatorių vartojimas
    • Alkoholis (moteris:> 20 g per dieną; vyrai:> 30 g per dieną); ≥ 50 g per parą alkoholis reikšmingai padidina kolorektalinį vėžį (mirštamumas).
    • Tabakas (rūkymas)
  • Fizinė veikla
    • Fizinis neveiklumas
      • > 14 valandų televizoriaus suvartojimas per savaitę, matuojant fizinį neveiklumą, kolorektalinio vėžio tikimybę padidina beveik 70% net ir jaunesniame nei 50 metų amžiuje
      • Aukšta širdies ir kvėpavimo sistema tinkamumas (vidutiniškai 13.0 MET ≈ 13 kartų viršija bazinį medžiagų apykaitos greitį) vidutiniame amžiuje 44% sumažėjo kolorektalinio vėžio mirtingumas (kolorektalinio vėžio mirtingumas)
    • „Dažnas“ (24% didesnė rizika).
  • Psichosocialinė situacija
    • Didelis darbas stresas: + 36% storosios žarnos vėžio (storosios žarnos (storosios žarnos) karcinomos ir tiesiojoje žarnoje (tiesiosios žarnos)).
    • Naktinis darbas - pagal Tarptautinės vėžio tyrimų agentūros (IARC) vertinimą, pamaininis darbas laikomas „tikriausiai kancerogeniniu“ (2A grupės kancerogenas).
  • Antsvoris (KMI ≥ 25; nutukimas):
    • Už kiekvieną 5 kg svorio padidėjimą gaubtinės žarnos vėžio rizika padidėja 5%.
    • Antsvorio turintys ar nutukę paaugliai paaugliams (17 metų):
      • 50 procentų padidėjo vėlesnės storosios žarnos vėžio rizika antsvorį turintiems ar nutukusiems paaugliams
      • Nutukusiems vyrams padidėjo tiesiosios žarnos vėžio rizika 70 proc. nutukusių moterų padidėjo apie 100 proc
      • Nutukimas nebuvo reikšmingai susijęs su tiesiosios žarnos vėžiu (tiesiosios žarnos vėžiu)
    • Stiprus svorio padidėjimas jauname amžiuje buvo susijęs su padidėjusia gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio rizika.
    • Liemens apimties padidėjimas ir leptinas receptorius ir didelis HbA1c lygiai.
  • „Android“ kūno riebalų pasiskirstymas, tai yra pilvo / visceraliniai, kirminai, centriniai kūno riebalai (obuolių tipas) - yra didelis juosmens apimtis arba juosmens ir klubo santykis (THQ; padidėjęs pilvo riebalų kiekis turi stiprų aterogeninį poveikį ir skatina uždegiminius procesus („uždegiminius procesus“). Matuojant juosmens apimtį pagal Tarptautinės diabeto federacijos gaires (IDF, 2005), taikomos šios standartinės vertės:
    • Vyrai <94 cm
    • Moterys <80 cm

    Vokiečių Nutukimas 2006 m. Visuomenė paskelbė šiek tiek nuosaikesnius juosmens apimties duomenis: vyrams <102 cm, moterims - <88 cm.

Su ligomis susijusios priežastys

  • Uždegiminė žarnų liga (IBD) - opinio kolito, pirminio sklerozuojančio cholangito ir po uždegiminių polipų atsiradimas IBD sergantiems pacientams padidina kolorektalinio vėžio riziką
  • Opinis kolitas
  • 2 tipo cukrinis diabetas
    • Diabetikams, neturintiems giminaičių, sergančių gaubtinės žarnos karcinoma (kolorektaliniu vėžiu), rizika susirgti storosios žarnos vėžiu yra tokia pat didelė, kaip ir šeimos negydantiesiems diabetu.
    • Diabetikams, kurių pirmos eilės giminaičiams buvo diagnozuotas storosios žarnos vėžys, rizika susirgti kolorektaliniu vėžiu iki 7 metų amžiaus buvo maždaug 50 kartus didesnė, palyginti su bendrąja populiacija.
  • Vėžiai, tokie kaip krūties karcinoma (krūties vėžys), kiaušidžių karcinoma (kiaušidžių vėžys) arba endometriumo karcinoma (gimdos vėžys).
  • Krono liga - lėtinė uždegiminė žarnyno liga; jis dažniausiai progresuoja recidyvais ir gali paveikti visą virškinamąjį traktą; būdingas žarnyno gleivinės (žarnyno gleivinės) segmentinis prisirišimas, tai yra, gali būti pažeistos kelios žarnos sekcijos, kurias viena nuo kitos skiria sveikos dalys
  • Celiakija (glitimosukelta enteropatija) - lėtinės ligos iš gleivinė iš plonoji žarna (plonoji žarna gleivinė), kuris pagrįstas padidėjusiu jautrumu grūdų baltymams glitimo.

Laboratorinės diagnozės - nepriklausomi laboratoriniai parametrai rizikos veiksniai.

  • Hipercholesterolemija (padidėjęs bendras cholesterolio kiekis).
  • Hipertrigliceridemija
  • Matricos metaloproteinazės-7 (MMP-7) kiekis serume padidėjęs - pacientams, sergantiems storosios žarnos vėžiu (kaukaziečiams ir azijiečiams).

Vaistai

  • Pacientai, du ar daugiau mėnesių vartoję antibiotikus nuo 20 iki 39 metų amžiaus, 36% dažniau sirgo gaubtinės žarnos polipais (žarnų polipais), kai jie buvo vyresni

Chirurgijos

  • Ovarektomija (vienašalė ar dvišalė) - kiaušidžių pašalinimas: reikšmingas standartizuotas sergamumo koeficientas (SIR) 1.30 (95 procentų pasikliautinasis intervalas nuo 1.26 iki 1.35):
    • 15–29 metų amžius: SIR 1.10; 0.97–1.23
    • 40–49 metų amžius: SIR 1.26–1.19–1.33)

    Didžiausia rizika: pirmieji 4 metai po kiaušidžių pašalinimo (SIR 1.66; 1.51–1.81); ovariektomija dvišalė: dvigubai didesnė tikimybė išsivystyti tiesiosios žarnos vėžys (tiesiosios žarnos vėžys) nei moterims, kurioms pašalinta tik viena kiaušidė (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Poveikis aplinkai - intoksikacijos (apsinuodijimai).

  • Nitratai geriant vanduo (nitratai organizme virsta nitrito ir N-nitrozo junginiais); asmenų grupei, veikiančiai didžiausią ekspoziciją ≥ 16.75 mg / l, buvo beveik 20% didesnė gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio rizika, palyginti su asmenimis, kurių geriamųjų nitratų kiekis buvo mažiausias vanduo vartojant <0.69 mg / l (HR 1.16, 95% PI 1.08-1.25). IŠVADA: Didžiausia leistina 50 mg nitrato koncentracija litre geriamojo vanduo pagal ES geriamojo vandens direktyvą, reikėtų iš naujo apsvarstyti.